toxoplasma gondii - cap. 17

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    11-Aug-2015

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  1. 1. ITosop asma gondii Urara Kawazoe Toxoplasma gondii (Nicolle e Manceaux, 1909) um protozorio de distribuio geogrfica mundial, com alta pre- valncia sorolgica, podendo atingir mais de 60% da popu- lao em determinados pases. No entanto, os casos de doena clnica so menos freqentes. Nestes, a forma mais grave encontrada em crianas recm-nascidas, sendo ca- racterizada por encefalite, ictercia, urticria e hepatomega- lia, geralmente associada a coriorretinete, hidrocefalia e microcefalia, com altas taxas de morbidade e mortalidade. A toxoplasmose vem apresentando quadro grave de evoluo em indivduos com o sistema imune gravemente comprome- tido causando encefalite, retinite ou doena disseminativa. Entre o grupo de risco incluem-se os receptores de rgos, indivduos em tratamento quimioterpico e aqueles infecta- dos com HIV. A toxoplasmose uma zoonose e a infeco muito fre- quente em vrias espcies de animais: mamferos (principal- mente carneiro, cabra e porco) e aves. O gato e alguns ou- tros feldeos so os hospedeiros definitivos ou completos e o homem e os outros animais so os hospedeiros interme- dirios ou incompletos. Um aspecto interessante desse parasito ter sido en- contrado no mesmo ano - 1908 - em dois pases: na Tunsia, por Nicolle e Manceaux, de formas oriundas do roedor Ctenodatylus gondi e no Brasil, por Splendore, por meio de formas evolutivas encontradas em coelhos doen- tes ou mortos "naturalmente", em laboratrio. Em 1909, Nicolle e Manceaux descreveram o parasito e criaram o g- nero Toxoplasma e a espcie 7: gondii. Durante alguns anos aps sua descrio o i? gondii no foi objeto de mui- tas pesquisas. Somente a partir da dcada de 70, com o co- nhecimento de sua ampla distribuio geogrfica por meio de testes sorolgicos e do grande nmero de mamferos (inclusive o homem) e aves adngidos, que seu estudo foi aprofundado. Foram, ento, descritas as vrias formas que possui, os hospedeiros definitivos (felinos) e intermedi- rios (demais animais), os ciclos biolgico e epidemiolgico, melhores mtodos para diagnstico e as tentativas tera- puticas. MORFOLOGIA E HBITAT 7: gondii pode ser encontrado em vrios tecidos e c- lulas (exceto hemcias) e lquidos orgnicos. Nos feldeos no-imunes podem ser encontradas as formas do ciclo sexuado nas clulas do epitlio intestinal, formas do ciclo assexuado em outros locais do hospedeiro e tambm for- mas de resistncia no meio exterior junto com as fezes des- ses animais, aps completar a fase intestinal. Assim sen- do, o parasito apresenta uma morfologia mltipla, depen- dendo do hbitat e do estgio evolutivo. As formas infectantes que o parasito apresenta durante o ciclo bio- lgico so: taquizotos, bradizotos e esporozotos. Essas trs formas apresentam organelas citoplasmticas caracte- rsticas do filo Api-complexa (visveis apenas em nvel de microscopia eletrnica de transmisso) que constituem o complexo apical: conide, anel polar (em nmero de dois), microtbulos subpeliculares, roptrias, micronemas e grnu- los densos (Fig. 18.1). A invaso dessas formas na clula hospedeira um processo ativo que requer a motilidade e a liberao controlada de protenas e lipdeos das organelas do complexo apical do parasito. O parasito en- tra na clula hospedeira inicialmente pela adeso da sua parte apical na membrana da clula hospedeira e na se- qncia, secreta protenas de micronemas, roptrias e gr- nulos densos, conforme sua entrada na clula hospedeira, formando em seguida o vacolo parasitforo. Durante a penetrao, h uma visvel constrio em volta do parasi- to representando um movimento de juno entre a clula hospedeira e as membranas plasmticas do parasito. Uma vez o parasito estando dentro da clula, a membrana do hospedeiro selada. O vacolo parasitforo derivado da membrana celular do hospedeiro invaginado. A membrana permevel a molculas pequenas, tomando a composio inica intravacuolar grosseiramente equivalente ao do citoplasma da clula hospedeira. Posteriormente, o parasito modifica o vacolo parasitforo, secretando protenas den- tro do espao vacuolar, tomando esse compartimento me- tabolicamente ativo para o crescimento do parasito. Recentemente, foi descrita mais uma organela denomina- da apicoplasto, localizada no citoplasma dos zotos, prxi-
  2. 2. ma ao ncleo, caracterizadapela presena de quatro mem- branas. Sua origem parece ter ocorrido atravs da endossim- biose secundria de algas verdes. Essa organela parece es- sencial sobrevivncia intracelulardo parasito e h evidn- cias de exercer funo de biossntese de aminocidos e de cidos graxos (Fig. 18.1). A seguir sero descritas as formas infectantes do 7: gondii: Taquizoito: a forma encontrada durante a fase agu- da da infeco, sendo tambm denominadaforma pro- liferativa, forma livre ou trofozoto (Fig. 18.2Ae B). Foi a primeira forma descrita e o seu aspecto morfolgico, em forma de arco (toxon = arco) deu o nome ao gne- ro. Apresenta-se com a forma grosseira de banana ou meia-lua, com uma das extremidades mais afilada e a outra arredondada, medindo cerca de 2 x 6ym, com o ncleo em posio mais ou menos central. Quando corado pelo mtodo de Giemsa apresenta o citoplasma azulado e o ncleo vermelho. uma forma mvel, de multiplicaorpida (tachos= rpido), por um processo Fig. 18.1 -Representao esquematica ultra-ertrutural do filo Apicomplexa: forma infectante (taquizoto) de Toxoplasrna gondii caracterizado poc anel polar (AP), condide (C), micronemas (M), roptrias (R), grnulos densos (GD), apicoplasto (A), microporo (Mp), membrana plasmtica (MP), complexo da membrana interna (CMI), retculo~endoplasmtico(R), complexo de Golgi (CG), ncleo (N) e mitocndria (Mi). denominado endodiogenia (Figs. 18.3D e 18.4), en- contrada dentro do vacolo parasitoforo de vrias c- lulas, como nos lquidos orgnicos, excrees, clulas do SMF, clulas hepticas, pulmonares, nervosas, submucosas e musculares. Os taquizoitos so pouco resistentes ao do suco gstrico no qual so destrudos em pouco tempo. Bradizoto: a forma encontrada em vrios tecidos (musculares esquelticose cardacos, nervoso, retina), geralmente durante a fase crnica da infeco, sendo tambm denominada cistozoto. Os bradizotos so encontrados dentro do vacolo parasitforo de uma clula, cuja membrana forma a cpsula do cisto teci- dual. Os bradizotos se multiplica^ lentamente (hrady = lento) dentro do cisto, por endodiogenia ou endopoligenia. A parede do cisto resistente e els- tica, que isola os bradizotos da ao dos mecanismos imunolgicos do hospedeiro. O tamanho do cisto varivel dependendo da clula parasitada e do nme- ro de bradizoitos no seu interior, podendo atingir at 200um. Os bradizoitos so muito mais resistentes a tripSina e pepsina do que os taquizotos e podem permanecer viveis nos tecidos por vrios anos. Ape- sar de serem mais frequentementeencontradosna fase crnica, em algumas cepas os bradizotos podem ser encontrados na fase aguda da infeco toxoplsmica (Figs. 18.2Ce 18.3A). Oocistos: e a forma de resistncia que possui uma pa- rede dupla bastante resistente s condies do meio ambiente. Os oocistos so produzidos nas clulas in- testinais de feldeosno-imunes e eliminados imaturos junto com as fezes. Os oocistos so esfricos, medin- do cerca de 12,5 x 11,Oym e aps esporulaono meio ambiente contm dois esporocistos, com quatro espo- rozotos cada (Figs. 18.3Be 18.3A). BIOLOGIA O ciclo biolgico do 7: gondii desenvolve-se em duas fases distintas: Fase Assexuada: nos linfonodos e nos tecidos de v- rios hospedeiros (inclusive gatos e outros felideos) Fase Coccidiana ou Sexuada: nas clulas do epitlio in- testinal de gatos jovens (e outros feldeos) no-imu- nes. Desta forma, 7: gondii apresenta um cicloheteroxeno,no qual os gatos so considerados hospedeiros completos ou definitivos por possurem um ciclo coccidiano, apresentan- do uma fase sexuada dentro do vacolo parasitforo do ci- toplasma, nas clulas epiteliais do intestino e um ciclo assexuado ocorrendo em outros tecidos. O homem e outros mamferos, com as aves, so considerados os hospedeiros incompletos ou intermedirios, pois possuem apenas o ci- clo assexuado. Fase Assexuada Um hospedeiro suscetvel (homem, por exemplo), inge- rindo oocistos maduros contendo esporozotos, encontra- dos em alimentos ou gua contaminada, cistos contendo 164 Capitulo 18
  3. 3. Fig. 18.2 - Toxoplasma gondii. A) taquizoto (T) extracelular (liquido peritoneal. por exemplo) e macrfagos (Ma); B) taquizoitos (T) dentro do vacolo parasitforo (VP) em um macrfago, destacando-se o ncleo (Nm) do macrfago (fase aguda); C) cisto com bradizoitos (Bra) em tecido muscular (fase crnica). bradizotos encontrados na carne crua, ou, mais raramente, taquizotos eliminados no leite, podera adquirir o parasito e desenvolver a fase assexuada.As formas de taquizotos que chegam ao estmago sero destrudas, mas as que pene- tram na mucosa oral ou inaladas podero evoluir do mesmo modo que os cistos e oocistos, como se segue: Cada esporozoto, bradizoto ou taquizoto, liberado no tubo digestivo, sofrer intensa multiplicao intracelular, como taquizotos, aps rpida passagem pelo epitlio intes- tinal e invadir vrios tipos de clula do organismo forman- do um vacolo parasitforo onde sofrero divises suces- sivas por endodiogenia, formando novos taquizotos (fase proliferativa) que iro romper a clula parasitada, liberando novos taquizotos que invadiro novas clulas. Essa disse- minao do parasito no organismo ocorre atravs de taquizotos livres na linfa ou no sangue circulante, que po- dero provocar um quadro polissintomtico, cuja gravidade dependera da quantidade de formas infectantes adquiridas, cepa do parasito (virulenta ou avirulenta) e da susce- tibilidade do hospedeiro. Essa fase inicial da infeco-fase proliferativa - caracteriza a fase aguda da doena. Neste ponto, a evoluopodera ir at a morte do hospedeiro, o que podera ocorrer em fetos ou em indivduos com comprome- timento imunolgico, ou diminuir e cessar pelo aparecimento de resposta imune especfica. Com o aparecimento da imu- nidade, os parasitos extracelulares desaparecem do sangue, da linfa e dos rgos viscerais, ocorrendo uma diminuio de parasitismo. Alguns parasitos evoluem para a formao de cistos. Essa fase cstica, com a diminuio da sintomato- logia, caracteriza a fase crnica. Essa fase pode permanecer por longo perodo ou por mecanismos ainda no esclareci- dos inteiramente (diminuio da imunidade ou da resistn- cia, alterao hormonal etc.) poder haver reagudizao, com sintomatologia semelhante a primoinfeco (Fig. 18.4A). Os processos da reproduo assexuada so: Endodiogenia: representa uma forma especializada de diviso assexuada na qual duas clulas-filhas so for- madas dentro da clula-me. Endopoligenia: representa o mesmo processo anterior- mente descrito, mais rpido e com maior formao de taquizotos. Seria uma endodiogenia mltipla. Fase Coccidiana O ciclo coccidiano ocorre somente nas clulas epiteliais, principalmente do intestino delgado de gato e de outros feldeos jovens. Durante o desenvolvimento desse ciclo ocorre uma fase assexuada (merogonia) e outra sexuada (garnogonia) do parasito. Por esse motivo, esses animais so considerados hospedeiros definitivos. Deste modo, um gato jovem e no-imune, infectando-se oralmente por oocistos, cistos ou taquizotos, desenvolver o ciclo sexuado. Os esporozotos, bradizotos ou taquizotos ao pene- trarem nas clulas do epitlio intestinal do gato sofrero um processo de multiplicao por endodiogenia e merogonia (esquizogonia), dando origem a vrios merozotos. O con- junto desses merozotos formados dentro do vacolo parasitforo da clula denominado meronte ou esquizon- te maduro. O rompimento da clula parasitada libera os me- rozotos que penetraro em novas clulas epiteliais e se transformaro nas formas sexuadas masculinas ou femini- nas: os gametfitos ou gamontes, que aps um processo de maturao formaro os gametas masculinos mveis - microgametas (com dois flagelos) e femininos imveis - macrogametas. O macrogameta permanecer dentro de uma clula epitelial, enquanto os microgametas mveis sairo de sua clula e iro fecundar o macro-gameta, formando o ovo ou zigoto. Este evoluir dentro do epitlio, forman- do uma parede externa dupla, dando origem ao oocisto. A clula epitelial sofrer rompimento em alguns dias, li- berando o oocisto ainda imaturo (Fig. 18.4B). Esta forma alcanar o meio exterior com as fezes. A sua maturao no meio exterior ocorrer por um processo denominado esporogonia, aps um perodo de cerca de quatro dias, e apresentar dois esporocistos contendo quatro esporo- zotos cada. O gato jovem capaz de eliminar oocistos durante um ms, aproximadamente. O oocisto, em condi- es de umidade, temperatura e local sombreado favor- vel, capaz de se manter infectante por cerca de 12 a 18 meses (Fig. 18.4C). O tempo decorrido entre a infeco e o aparecimento de novos oocistos nas fezes dos feldeos (perodo pr-paten- te) depender da forma ingerida. Este perodo ser de trs Capitulo 18 165
  4. 4. Fig. 18.3 -T. gondii, formas tpicas: A) cisto em crebro de camundongo; B) oocisto imaturo com esporonte (fezes recentes de gato); C) oocisto maduro (solo) com esporozotos (segundo Current WL e cols. In: Coccidiosis of Mand and Domestic Animals. CRC Press, Boca Raton, 1990); D) endodiogenia (duas clulas filhas dentro de uma clula-me) (segundo Vivier e cols., J. Cell Biol. 43:337, 1968). dias, quando a infeco ocorrer por cistos, 19dias ou mais, por taquizoitos e 20 ou mais dias, por oocistos. A infeco pelo 7: gondii constitui uma das zoonoses mais difundidas no mundo. Em todos os pases, grande parte da populao humana e animal (mais de 300 espcies de ani- mais entre mamferos e aves - domsticos ou silvestres) apresenta parasitismo pelo 7: gondii. Em algumas regies, 40 a 70 % dos adultos aparentemente sos apresentam-se positivos para toxoplasmose, em testes sorolgicos. Essa variao da prevalncia parece ser devida a fatores ge- ogrficos, climticos, hbitos alimentares, tipo de traba- lho etc., indicando que os mecanismos de transmisso devem ocorrer atravs de vrias formas do parasito: oocistos em fezes de gato jovem infectado, cistos pre- sentes em carnes e taquizotos no sangue atingindo a placenta. O ser humano adquire a infeco por trs vias principais: 1 ) Ingesto de oocistos presentes em alimento ou gua contaminadas, jardins, caixas de areia, latas de lixo ou disseminados mecanicamente por moscas, baratas, minhocas etc. Capitulo 18 ' I
  5. 5. Flg. 18.4 - Ciclo biolgico de Toxoplasma gondii: A) O ser humano (homem e mulher), outros mamferos e aves, funcionando como hospedeiros interme- dirios, podem adquirir toxoplasmose ao se infectac ingerindo oocisto maduro (1) encontrado no solo, verdura, gua; carne malcozida contendo cisto com bradizotos (2) ou taquizotos (3) livres encontrados nos lquidos somticos. Durante a fase aguda so encontradas formas proliferativas (taquizotos) den- tro dos macrfagos (4) ou nas circulaes linftica ou sangunea e na fase crnica, cistos com bradizotos nos tecidos (5). A mulher gestante poder transmitir formas de taquizotos (6) ao feto, atravs da circulao placentria. B) Um gato jovem ou outros feldeos podem se infectar ao ingerir um animal albergan- do cistos teciduais com bradizotos, oocistos maduros do solo ou macrfagos com taquizotos, iniciando a fase coccidiana do ciclo que se processa nas c~lulasepiteliais do intestino delgado: B,Jinicialmente ocorre a liberao da forma infectante bradizoto, esporozoto ou taquizoito (8) que penetra na cblula epitelial, onde se inicia a fase assexuada do ciclo, denominada merogonia, com a formao inicial de um trofozoto (9),a diviso nuclear e a formao dos merozotos (10) e a sua liberao para a luz intestinal (11). BJ os merozotos liberados penetram em novas clulas epiteliais e iniciam a fase sexuada do processo denominada gamogonia, dividida em duas partes: o merozoto, transformado em macrogametcitojovem, tem o desenvolvimento do seu citoplasma atb a sua maturao em macrogameta (12) gameta feminino) e o outro merozoto se transforma em microgametcito jovem, inicia a diviso nuclear e aps o amadurecimento formam os microgametas flagelados (13). A fuso de um microgameta com o macrogameta origina o zigoto (14) e aps a elaboraao da membrana cstica transforma-se em oocisto imaturo (15). Esse oocisto, liberado na luz intestinal, eliminado ao meio exterior juntamente com as fezes. C) No solo, o oocisto, por um processo de esporogonia origina os esporozotos, dentro do oocisto (I), tornando-se infectante aos hospedeiros suscetveis. 2) Ingesto de cistos encontrados em carne crua ou mo trimestre da gestao. interessante esclarecer que as mal cozida, especialmente do'porco e do carneiro. Os cis- mulheres que apresentam sorologia positiva antes da gravi- tos resistem por semanas ao frio, mas o congelamento a dez tm menos chance de infectar seus fetos do que aque- 12Cou o aquecimento acima de 67C os mata. las que apresentarem a primoinfeco durante a gestao. 3) Congnita ou transplacentria: o risco da transmis- Mais raramentepode ocorrer ingesto de taquizotos em so uterina cresce de 14% no primeiro trimestre da ges- leite contaminado ou saliva, acidente de laboratrio, trans- tao aps a infeco materna primria, at 59% no lti- misso por transplante de rgos infectados' etc. Capitulo 18 167
  6. 6. Conforme ser mostrado na Patogenia, as manifestaes da toxoplasmose podem ser bastante variadas. Entretanto, em vista das possveis anomalias que podem ocorrer no feto, a transmisso congnita a mais grave. As vias de in- feco mais provveis para o feto so: Transplacentria: quando a gestante adquire a toxo- plasmose durante a gravidez apresentando a fase aguda da doena, poder transmitir T gondii ao feto, tendo os taquizoitos como forma responsvel. Rompimento de cistos no endomtrio: apesar da gestante apresentar a doena na fase crnica, al- guns cistos localizados no endomtrio poderiam, em raras situaes, se romper (distenso mecnica ou ao ltica das vilosidades corinicas da pla- centa), liberando os bradizotos que penetrariam no feto. IMUNIDADE As respostas imunes de um hospedeiro a toxoplasmo- se so complexas e envolvem mecanismos humoral e celu- lar. Embora os mecanismos imunes detalhados envolven- do proteo contra toxoplasmose no sejam conhecidos, tem sido mostrado que "mecanismos imunes mediados por clulas" desempenham um papel de destaque na resistn- cia a doena. Quando um hospedeiro se infecta com o parasito, ocor- re a multiplicao na porta de entrada e logo em seguida ocorre a sua disseminao por todo o organismo atravs das vias linftica e sangiinea. Durante este perodo, inicia- se a formao de anticorposespecficose o desenvolvimen- to de mecanismos imunes celulares que so responsveis pela destruio dos taquizoitos extracelulares.Como conse- qncia, durante a fase crnica da toxoplasmose, somente os bradizotos persistem e so responsveis pela manuten- o de ttulos sorolgicos que podem durar toda a vida do hospedeiro. A produo de imunoglobulinas da classe IgM apa- rece inicialmente seguida de IgG, aps a infeco do hos- pedeiro. As imunoglobulinas da classe IgG podem ser de- tectadas pelas reaes sorolgicas dentro de oito a 12dias aps a infeco pelo T gondii. A produo de IgM geralmente de curta durao. A pesquisa de IgM em recm-nascidos utilizada para o diagnstico de toxoplasmose congnita, pois, no atravessa a placenta e quando presente no soro indica a produo pelo pr- prio feto, em resposta a uma infeco pelo 7: gondii. A infeco, via oral, em alguns hospedeiros pode induzir formao de anticorpos IgA. Apesar dos altos ttulos de anticorpos verificados em infeces humanas e animais, os mesmos, nem sempre conferem imunidade protetora ao hospedeiro. Quando se inicia a infeco de 7: gondii, os taquizotos atingem o interior de clulas onde se multiplicam. A multi- plicao do parasito em macrfagos inibida quando ocor- re a fuso entre fagossomos e lisossomos. Os taquizotos estimulam os macrfagos a produzir interleucina (IL-12)que por sua vez ativa as clulas natural killer (NK) e clulas T para a produo do interferon -y (IFN-y) que so essen- ciais para a resistncia. IFNy e fator de necrose tumoral (TNF) agem sinergisticamente para mediar a morte dos taquizotos pelos macrfagos. A combinao dessas duas citocinas resulta numa grande produo de xido ntrico (NO), os quais podem efetuar a morte dos parasitos. Entre as populaes de clulas T, CD8+ so consideradas as c- lulas efetoras maiores, responsveis pela proteo contra Z gondii, com as clulas CD4+ atuando em sinergismo. Macrfagos e IFN-y so componentes importantes na imu- nidade contra 7: gondii. PATOGENLA Segundo os especialistas, o nmero de pesssoas com sorologia positiva para 7: gondii enorme, sendo talvez o protozorio mais difundido entre a populao huma- na e animal (incluindo as aves e excetuando-se os ani- mais de sangue frio). A patogenia na espcie humana parece estar ligada a alguns fatores importantes, como cepa do parasito, resistncia da pessoa e o modo pelo qual ela se infecta. Entretanto, a transmisso congnita frequentemente a mais grave, e a toxoplasmose adqui- rida aps o nascimento pode apresentar uma evoluo varivel. Conforme salientado, a patogenicidade da to- xoplasmose humana depende muito da virulncia da cepa. Alguns experimentos realizados com T gondii oriundos de casos humanos e inoculados em animais de laboratrio comprovam este fato: h cepas que matam os animais (camundongos, hamsters, ratos, coelhos, co- baias) em poucos dias; outras apenas provocam ema- grecimento, anemia, queda de plo com posterior esta- belecimento do animal. Com o uso de quimioterapia para transplante de rgos e da medula ssea e, com o surgimentode sindromeda imu- nodeficincia adquirida (AIDS), a incidncia de infeco oportunstica por 7: gondii tem aumentado, principalmen- te nas duas ltimas dcadas, apresentando quadros mui- to graves desta doena, especialmente no sistema nervo- so central. Para que se instaleuma toxoplasmose congnita necess- rio que a me esteja na fase aguda da doena ou tenha havido uma reagudiqo da mesma durantea gravidez.As conseqn- cias da toxoplasmose matema para o feto dependerodo grau de exposiodo fetoaos toxoplasmas,da virulnciada cepa, da capacidadedos anticorposmatemos protegerem o feto e do pe nodo da gestao.Assim sendo, as gestantes na fase aguda (ou reagudizada) da doena podem abortar o feto, produzir partos precoces ou a termo, dandoorigem a crianassadiasou apresen- tandoanomaliasgravese atmesmo levara morte. Cercade 10% de infecopr-natal resulta em aborto ou morte. Outros 10%a 23% de fetos infectados durante a gravidez podem mostrar si- nais de toxoplasmoseclnica ao nascimento. As alteraes ou leses fetais mais comuns devido toxoplasmose na gravidez variam conforme o perodo da gestao: Capitulo 18 1
  7. 7. Primeiro trimestre da gestao: aborto (dados estats- ticos indicam que a frequncia de aborto dez vezes maior em gestantes com sorologiapositiva do que nas normais). Segundo trimestre da gestao: aborto ou nascimen- to prematuro,podendo a criana apresentar-senormal ou j com anomalias graves, tpicas (descritas por Sabin e citadas a seguir). Terceiro trimestre da gestao: a criana pode nascer normal e apresentar evidnciasda doena alguns dias, semanas ou meses aps o parto. Nesta situao, a to- xoplasmosepode sermultiforme,mas em geral h um comprometimentoganglionar generalizado,hepatoes- plenomegalia, edema, miocardite, anemia, trombocito- penia e leses oculares, as quais so patognomnicas. Taquizotos atingem a coride e a retina (uni ou bila- teralmente), provocam inflamao e degenerao em graus variveis que, ao exame oftalmolgico, recebe o nome de "foco em roseta". Algumas vezes, essa infec- o congnita da retina no provocar alteraes no recm-nascido,uma vez que mecanismos imunes de- terminam o encistamento das formas.Posteriormente, j na idade adulta, poder haver uma eventual reagu- dizao das formas latentes, levando a uma toxoplas- mose ocular (de origem intra-uterina). Outras altera- @es oculares que tambm podem ocorrer so: microf- talmia, nistagmo, estrabismo,catarata e irite. Portanto, a to~oplasmosecongnita uma das formas mais graves da doena, em geral provocando sintomas va- riados, mas comumente enquadrados dentro da "sndrome ou ttrade de Sabin", assim caracterizada: coriorretinite (90% dos casos), calcificaes cerebrais (69%), perturba- esneurolgicas -retardamento psicomotor (60%) e al- teraes do volume craniano - micro ou macrocefalia (50% dos casos). TOXOPLASMOSEPs-NATAL Dependendo da virulnciada cepa, estadode imunidadeda pessoa etc., a toxoplasmose ps-natal pode apresentar desde casos benignos ou assintomticos(a grande maioria) at casos de morte. Entre esses dois extremos, h uma variada gama de situa@es,dependendo da localizao do parasito: Glanglionar ou Febril Aguda 6a forma mais frequente, encontradatanto em crianas como em adultos. H um comprometimento ganglionar, ge- neralizado ou no, com febre alta. Geralmente de curso cr- nico e benigno, podendo as vezes levar a complicaes de outros orgos, inclusive a ocular (uvete, coriorretinite). Ocular A retinocoroidite a leso mais frequentemente associa- da B toxoplasmose, uma vez que 30% a 60% dos casos se devem ao T gondii. conseqincia de uma infeco agu- da com a presena de taquizotos ou crnica com a presen- a de cistos contendo bradizotos localizados na retina. A toxoplasmose ocular ativa consisteem um foco coagulativo e necrtico bem definido da retina. Alm disso, pode estar presente uma inflamao difusa da retina e da coride. An- tgenos de T gondii so frequentementedetectados em re- as de necrose por meio da imuno-histoqumica.Em pacien- tes com AIDS, somados a leses discretas ou multifocais pode estar presente uma necrose difusa da retina associa- da a leve inflamao e grande nmero de parasitos. As le- ses podem evoluir para uma cegueira parcial ou total ou podem se curar por cicatrizao.As bordas da cicatrizao so frequentemente hiperpigmentadas como resultado da ruptura do pigmento retina1do epitlio. Cistos teciduais po- dem estar presentes na borda da cicatriz. Parece que T. gondii alcana a retina atravs da corrente sangunea na forma de taquizotos livres ou taquizotos residindo dentro de macrfagos circulantes, temporariamente sequestrados para dentro dos capilares da retina. Esses taquizotos so li- berados quando as clulas infectadas so lisadas e podem invadir a retina adjacente Cutnea ou Exantemtica Forma leses generalizadasna pele. Raramente encontra- da. Os casos conhecidos foram de evoluo rpida e fatal. Encontro pouco frequente em indivduos imunocompe- tentes, porm, com o surgimentoda AIDS, a freqnciaau- mentou consideravelmente, em decorrncia da reativao de formas csticas encontradas em indivduos com infeces latentes. Este risco, para indivduos imunodeficientes com sorologia positiva para toxoplasmose, estimado em cerca de 25% a 26% (1992), dependendo da regio geogrfica onde habitam. Os parasitos, atacando as clulas nervosas, provocaro leses focais mltiplas,principalmenteno hemis- frio cerebral (rea frontoparietal)ou no gnglio basal e ce- rebelo. Como conseqncia, podem causar cefalia, febre, anomalias focais manifestando hemiparesia (paralisia) leve at perda da capacidade de coordenao muscular, confu- so mental, convulses, letargia, que pode progredir para estupor, coma, at a morte do paciente. Em alguns doentes, foram encontradasmanifestaesde delrio e alucinao vi- sual. Atualmente a incidncia da toxoplasmose cerebral as- sociada a AIDS tem diminudoem pases que utilizam a te- rapia anti-retroviral(HAART) com a conseqente reconsti- tuio da imunidade do paciente. Generalizada uma forma rara,mas de evoluomortal em indivduos com resposta imune normal. Em imunodeficientes, tm sido registrados alguns casos de toxoplasmose sistmica, com comprometimento meningoenceflico, miocrdico,pulmonar, ocular, digestivo e at testicular. O diagnstico da toxoplasmose pode ser clnico ou la- boratorial. O diagnstico clnico no fcil de se realizar, pois os casos agudos podem levar a morte ou evoluir para a forma crnica.Esta pode se manifestar assintomaticamen- te ou ento se assemelhar a outras doenas (mononucleo- se, por exemplo). Portanto, a suspeita clnica dever ser con- firmada por meio de diagnstico laboratorial. Capitulo 18
  8. 8. Em geral, obtida durante a fase aguda, em lquido arn- nitico, sangue etc. A forma encontrada o taquizoto, mais bem evidenciadoaps a centrifugao.Faz-se ento um es- fregao do material centrifugado e cora-se pelo mtodo de Giemsa. Pode-se tambm fazer inoculao intraperitonealda amostra obtida em camundongos albinos jovens ou pesqui- sa de DNA do parasito pela reao em cadeia da polimerase (PCR).Na fase crnica, a bipsia de diversos tecidos pode- r acusar a presena de cistos. Este material poder ser ino- culado em camundongos ou usado para o diagnstico histopatolgico. Este mtodo, raramente utilizado, quando realizado pode apresentar dificuldadesfrequentespara a di- ferenciao com outros parasitos formadores de cistos, se- melhantes aos do T gondii (Sarcocystis, Histoplasma, Cryptococcus, T cruzi e Encephalitozoon, este ltimo em tecidos de roedores). Como foi descrito, a demonstraodo parasito no de fcil execuo. O diagnsticorotineiro da toxoplasmosetem, portanto, como base em testes imunolgicosque indicam o ttulo (diluio do soro sangiineo) de anticorpos circulan- tes correspondentes a fase da doena. Existem diversos testes imunolgicos. Alguns no so mais utilizados ou so empregados apenas em casos espe- cficos, conforme indicao a seguir: Teste do corante ou reao de Sabin Feldman (RSF): um excelentemtodo para diagnstico individual na fase aguda ou crnica da doena. muito sensvel, detectando anticorpos no soro com diluies de at 1:16.000.A negativao ocorre somente alguns anos aps a cura do paciente. espcie-especfica e no cruza com outras doenas. Atualmente, esse mtodo est em desuso em vista da necessidade de se manter o toxoplasma vivo (em camundongo) para a prepara- o dos antgenos, grande consumo de tempo, bem como pela sensibilidade de outros testes sorolgicos de mais fcil execuo, em especial a imunofluorescn- cia indireta. Reao de imunofluorescncia indireta (RIF): um dos melhores mtodos, sensvel e seguro para o diagns- tico da toxoplasmose, podendo ser usada tanto na fase aguda (pesquisade IgM) como na fase crnica (pesqui- sa de IgG). Esfregaos de toxoplasmas formalizadosso usados como antgeno,em lmina. Oito a dez dias aps o incio da infeco humana, o anticorpo pode ser de- tectvel e um titulo de 1:1.000j indica toxoplasmose aguda. Ttulos baixos, persistentes, entre 1:10 e 1500 indicam infeco crnica. A sensibilidadedo mtodo chega a acusar positividade em titulos de 1:16.000. In- divduos que receberam transfuso de sangue contami- nado com T gondii podem apresentarttulos positivos, indicandoerroneamenteurna infeco. Hemaglutinao indireta (HA): excelente mtodo de diagnstico, devido a sua alta sensibilidade e simpli- cidade de execuo. Entretanto, inadequado para o diagnstico precoce e frequentementeno,detecta to- xoplasmose congnita em recm-nascidos.E um mto- do adequado para levantamento epidemiolgico. Imunoensaioenzimtico ou teste ELISA: tem se toma- do um dos testes mais usados atualmente, principal- mente para o screening inicial de toxoplasmose em se- res humanos. Tem a vantagem sobre RIF pela objeti- vidade, automao e quantificao. Apresenta maior sensibilidade sobre os testes RIF e RSF, porm pode apresentar resultados falso-positivos. capaz de de- tectar anticorpos IgM e IgA, alm de IgG de baixa avi- dez. O uso do ELISA com antgenos recombinantes tem se mostrado til para deteco de fase aguda da infeco. Imunoblot: realizada a eletroforese dos antgenos, em gel de poliacrilamida, para a separao dos com- ponentes proticos, os quais so transferidos para um papel de nitrocelulose e posteriormente proces- sados contra o soro a ser testado e visualizado atra- vs de uma reao especfica. Este teste tem se mos- trado til para detectar antgenos de baixo peso mo- lecular, indicando uma reativao da toxoplasmose como resultado da liberao de bradizotos aps a ruptura dos cistos teciduais. Este teste no usado rotineiramente. Dos mtodos citados, os mais usados atualmente so RIF e ELISA. H certa controvrsia na interpretao dosre- sultados,mas recomenda-se associar o ttulo da reao com o quadro clnico, apesar de essa afirmao no poder "ser tomada literalmente, uma vez que ttulos elevados podem no estar acompanhados de qualquer manifestao clnica patolgica" (SESSA, 1977).A seguir, sero fornecidas algu- mas indicaesbsicas para a interpretao dos resultados: O mtodo de escolha a pesquisa dos anticorpos do tipo IgM no soro do recm-nascido. Esse anticorpo inca- paz de atravessar a placenta materna. Os anticorpos do tipo IgG so capazes de atravessar passivamente a placenta de uma me com sorologiapositiva. Para comprovar a infeco no recm-nascido utilizando a pesquisa de IgG pelas rea- es de RSF, RIF ou ELISA, os recursos so: Ttulo do recm nascido ser maior que o ttulo da me em duas diluies. Elevao dos ttulos do recm-nascido em testes su- cessivas. Persistncia da reao positiva no lactente, at cinco meses aps o nascimento. Sabe-se que, quando h transferncia passiva de anticorpos matemos para o filho, o ttulo desses anticorpos no lactente diminuir dez diluies a cada 90 dias. Devem ser realizados testes sorolgicos, a intervalosde duas a trs semanas, verificando-se as alteraes dos ttu- los das reaes. Recomenda-se usar dois mtodos, prefe- rencialmente a RIF e ELISA ou HA. Nos casos de uma as- censo constante, indicardoena. Em gestantes, frequen- te uma ligeira elevao do ttulo sem haver a doena. Quan- do essa elevao for quatro vezes maior que a dosageman- terior, haver indicao de toxoplasmose ativa. Anticorpos IgM, IgA ou IgG de baixa avidez tambm podem indicarin- feco aguda. Capitulo 18
  9. 9. At recentemente, o diagnstico da toxoplasmose ocu- lar consistia basicamente nos dados clnicos e exame de fundo de olho para se observar as leses na retina (uvete). Atualmente, o diagnstico imunolgico pode ser feito com segurana pela seguinte tcnica: Atravs de uma parecentese (com seringa e agulha tipo insulina 10/3), colhem-se 150 a 250ml do humor aquoso. Com o humor aquoso obtido faz-se, por meio de imu- nodifuso, o teste sorolgico para toxoplasmose (pes- quisa de IgG). Faz-se a reao de imunofluorescncia ou hemagluti- nao para toxoplasmose com o soro sanguneo do mesmo paciente. Compara-se o ttulo e a concentrao de imunoglobu- lina no humor e no soro sanguneo, por meio de uma frmula prpria. Se a alterao ocular for causada por 7: gondii h mais de 30 dias, a concentrao relativa de anticorpos es- pecficos dever ser maior no humor ocular. Estudos recentes tm mostrado que a deteco de anti- corpos do tipo IgA intra-ocular, alm dos anticorpos IgG, pode ser til na determinao da toxoplasmose ocular, au- mentando de 77% para 91% a sensibilidade do diagnstico. Pelo fato de a doena envolverreativao da primoinfec- o, recomenda-se que sejam realizados testes sorolgicos anti-IgG em pacientes de risco, no incio da evoluo da AIDS. importante a verificao da soropositividade no paciente, mas no o aumento do ttulo, pois em alguns pa- cientes com toxoplasmoseos ttulos de IgG podem ser muito baixos (ttulos = 1:16). Em pacientes imunodeficientes com suspeita de toxo- plasmose, alm de teste sorolgico,recomenda-se fortemen- te a utilizao da tomografia computadorizada para a locali- zao de leses cerebrais. A realizao de bipsia no cre- bro, para confirmao da presena do parasito, ser reco- mendada somente em casos duvidosos, com quadro clnico atpico. EPIDEMIOLOGIA A epidemiologia da toxoplasmose est muito estudada e relativamente bem esclarecida, atualmente. Sabe-se que tanto os gatos domsticos, como os selvagens (ocelotes, jaguar, jaguatirica etc.) so os nicos animais que podem realizam o ciclo sexuado, eliminando aps a primoinfeco milhes de oocistos imaturos nas fezes. Alm disso, o carnivorismo (ingesto de carne contendo taquizotos ou bradizoitos) e a disseminao de oocistos na gua, alimen- tos por insetos etc. interferem na ampla distribuio desse protozorio. Os seguintes pontos so destacados: encontrada em quase todos os pases, nos mais va- riados climas e condies sociais,com porcentagem de positividade varivel de acordo com a populao pes- quisada. Na dcada de 90, a prevalncia sorolgica nos pases da Europa Central (ustria, Blgica, Fran- a, Alemanha e Sua)variou de 37% a 58% em mulhe- res em idade reprodutiva. Comparativamente, a preva- lncia em mulheres nos pases da Amrica Latina (Ar- gentina, Brasil, Cuba, Jamaica e Venezuela) foi maior (51% a 72%). Prevalncias menores foram verificadas no Sudeste Asitico, China e Coria (4% a 39%) e em mulheres de pases escandinavos(11% a 28%). Em in- quritos sorolgicos registrados no passado, nas di- versas regies do Brasil, como Regio Amaznica, Alto Xingu, Baixo e Mdio So Francisco, Rio de Janeiro e So Paulo, os ndices de positividade variaram de 37% a 91%. Prevalncias registradas recentemente em dois inquritos realizados em grupo de gestantes de Porto Alegre (RS) apresentaram ndices de positividade de cerca de 60% e 743% (2003), ao passo que em inqu- rito realizado em pacientes com problemas oculares, houve soropositividade em cerca de 83%, na zona ru- ral do Paran (1999). Estudos recentes de epidemiologia molecular por PCR-RFLP tm evidenciado que existem duas linha- gens clonais do 7: gondii, uma compreendendo cepas que so virulentas para camundongos (cepas do tipo I) e outra compreendendo cepas pouco virulentas para camundongos (cepas dos tipos I1 e 111). Praticamente todos os mamferos e aves so suscet- veis, tendo sido assinalados no Brasil os seguintes n- dices de infeco: 19% em gatos de diferentes idades, 23% em sunos,32% em bovinos, 35% em ovinos, 20% em equinos e 40% a 56% em caprinos. Os gatos tm importncia fundamentalna toxoplasmo- se. Quando a doena ocorre em gatosjovens no-imu- nes (primoinfeco), pode haver a produo de cerca de 100milhes de oocistos eliminados nas fezes. O maior surto mundial de toxoplasmose devido a conta- minao hdrica por oocistos de 7: gondii eliminadospor um gato jovem com toxoplasmose ocorreu entre novembro de 2001 ejaneiro de 2002, no Municpio de Santa Isabel do Iva (Paran). De uma populao de cerca de 9.000 habitantes, 462 pessoas apresentaram soropositividade sugestiva para anticorpo IgM, significando infeco aguda. O estudo epi- demiolgico detectou como fonte de infeco o reservat- rio d'gua que abastece parte da cidade, contaminada por oocistos de 7: gondii. O estudo realizado com 156 pessoas apresentando sintomas da doena demonstrou que os prin- cipais sinais clnicos foram: cefalia,febre, cansao, mialgia, adenomegalia (cervical, axilar, inguinal), perda de apetite. Sete casos de gestantes apresentaram seis filhos infectados, um com anomalia congnita grave e um com aborto espon- tneo. Foram observadas alteraes oftalmolgicas em 8% dos casos examinados (Funasa, 2002). No se conhece nenhum artrpode transmissor, mas moscas e baratas podem, eventualmente, veicular al- guns oocistos nas patas. Animais silvestres tambm tm apresentado soroposi- tividadepara toxoplasmose:75% em feldeos, 64% em marsupiais, 63% em primatas, 61% em roedores (Ma- naus, AM, 1980);5% em marsupiais (Botucatu, SP). A transmisso para os seres humanos parece ocorrer principalmente por trs vias: Capitulo 18
  10. 10. 1) Ingesto de oocistos presentes na gua, alimentos, solo, areia,jardins, latas de lixo ou qualquer lugar contami- nado com fezes de gato ou cujos oocistos foram dissemina- dos por artrpodes etc. Os oocistos maduros tm grande importncia epidemiolgica,poisj foi comprovado que po- dem permanecer viveis no solo mido sombreado, duran- te 12 a 18 meses. Os oocistos podem permanecer viveis a 4OC por at 54 meses, a -lOC por 106dias, mas morrem aps um a dois minutos a 55-60C. 2) Ingesto de cistos presentes em carnes de aves, su- nos, ovinos, caprinos ou bovinos, quando servidas cruas ou malcozidas.Os cistos em carcaas ou carne moda pemane- cem viveis a 4OC por mais de trs meses, sobrevivem no congelador (-1a -8OC) mais de uma semana, mas morrem a temperaturade 67OC. 3) Transplacentriapor taquizotos durante a fase agu- da ou, mais raramente,pela reativao da infeco nas mu- lheres grvidas. PROFILAXIA "Vivendo o homem num mar de toxoplasma" torna-se di- ficil a aplicao de medidas profilticas, porm com base na epidemiologia,podem ser inferidosalguns procedimentos: No se alimentar de carne crua ou malcozida de qual- quer animal ou leite cru. Controlar a populao de gatos nas cidades e em fazendas. Os criadores de gatos devem manter os animais den- tro de casa e aliment-los com carne cozida ou seca, ou com rao de boa qualidade. Incinerar todas as fezes dos gatos. Proteger as caixas de areia para evitar que os gatos de- fequem nesse local. Recomenda-se o exame pr-natal para toxoplasmose em todas as gestantes, com ou sem histrico de enfartamento ganglionar ou aborto. Tratamento com espiramicina das grvidas em fase aguda (IgM ou IgA positivas). Desenvolvimento de vacinas: vacinas com subunidades do parasito, adequadas para combater a toxoplasmose nos seres humanos tm sido desenvolvidas, porm sem nenhum resultado preventivo concreto at o momento. TRATAMENTO Ainda no existe um medicamento eficaz contra a toxo- plasmose, na fase crnica da infeco. As drogas utilizadas atuam contra taquizotos, mas no contra os cistos. Como a maioria das pessoas com sorologia positiva no apresen- ta a doena, e pelo fato de as drogas empregadas serem t- xicas em usos prolongados, recomenda-se o tratamento ape- nas dos casos agudos, da toxoplasmose ocular e dos indi- vduos imunodeficientes com toxoplasmose de qualquer tipo ou fase. Os medicamentos usados so: 1 Associao de pirimetamina (Daraprim) com a sulfa- diazina ou a sulfadoxina(Fansidar). Esta ltima asso- ciao a mais usada, mas como a pirimetamina em d e sagens prolongadas torna-se txica, recomenda-se adicionar cido flico ou levedo de cerveja a dieta do paciente. Toxoplasmose ocular: sabe-se que a leso da retina pode se disseminar ou ampliar aps o rompimentodos cistos ali presentes, provocando uma reao inflama- tria que poder agravar a uvete instalada. Desta for- ma, a teraputica baseada principalmentena adminis- trao de um antiinflamatrio(Meticorten) e antipara- sitrios.As associaesmais usadas so: a) Cloridrato de clindamicina, sulfadiazina e meticorten (alcana 93% de cura, porm a clindamicina altera profunda- mente a flora intestinal causando colites). b) Pirimeta- mina (Daraprim), sulfadiazina e meticorten (alcana 85% de cura, sendo a associao mais usada, exceto durante a gravidez,pois a pirimetamina teratognica). c) Espiramicina, sulfadiazina e meticorten (alcana 65% de cura), sendo usada quando no se pode usar as associaes anteriores. d) Azitromicina apresenta um bom resultado sem causar efeitos colaterais, uma alternativa para aqueles que no toleram teraputica convencional. Encefalite em aidticos: associao de pirimetamina e sulfadiazinaou pirimetaminae clindamicina.Esta ltima associao parece ser uma alternativa aceitvel em pa- cientes que no toleram a primeira associao. A reativao de infeces latentes pode ser prevenida com o uso profiltico de Trirnetoprirne suldametoxazol. Captulo 18

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