plasmodium - cap. 17

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    30-Jul-2015

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1. rika Martins Braga Cor Jesus Fernandes Fontes Apesar de muito antiga, a malria continua sendo um dos principais problemas de sade pblica no mundo. Es- tima-se que a doena afeta cerca de 300 milhes de pessoas nas rea subtropicais e tropicais do planeta, resultando em mais de um milho de mortes a cada ano, na grande maio- na, crianas. Tambm conhecida como paludismo, febre palustre, im- paludismo, maleita ou sezo, a malria foi primeiramente ci- tada na era pr-Crist, por Hipcrates.Foi ele quem descre- veu as suas caractersticas de ocorrncia sazonal e de febre com padro paroxstico e intermitente.Entretanto, foi somen- te no inicio do sculo XIX que o termo malria teve origem. Escritores italianos defendiam a tese de que a doena era causada por vapores nocivos exalados dos pntanos tiberianos, designando-a "mal aria", cujo sentido literal "mau ar". Apenas em 1880, um mdico francs, Charles Louis Alphonse Laveran, conseguiu observar organismos em movimento ao examinar, a fresco, o sangue de um pacien- te com malria. A descoberta de que a malria era uma hemoparasitose foi posteriormente confirmada por Gerhardt, em 1884, que conseguiu reproduzir a doena a partir de transfuso de sangue infectado.Em 1885, Golgi e cols. des- creveram o ciclo assexuado do parasito (por isso denomina- do ciclo de Golgi) e, em 1891,a morfologia dos parasitos san- guneos foi a demonstrada atravs do mtodo de esfregaos corados, desenvolvidopor Romanowsky. A transmisso,no entanto, s foi conhecida numa sucesso de descobertas. Em 1894, Manson, ao estudar a transmisso de Wuchereria bancrofti por mosquitos, aventou a hiptese de que os mes- mos poderiam ser os transmissores da malria. Ronald Ross, em 1897, trabalhando na ndia, descobriu oocistos no es- tmago de mosquitos que haviam se alimentado sobre um paciente malargeno. No ano seguinte, e ainda na ndia, Ross conseguiu transmitir a malria aviria, passando o plasm- dio de ave a ave atravs de um mosquito do gnero Culex. Esses estudos permitiram que os pesquisadores italianos Grassi, Bastianelli e Bignami,em 1898e 1899,tivessem a gl- ria de descobrir o desenvolvimento completo das trs es- pcies de plasmdio humano em anofelinos. A partir do conhecimento do ciclo de vida do parasito, diferentes estratgias de ataque a doena tm sido propos- tas, visando a interrupo de sua transmisso. Entre elas destaca-se o Programa de Erradicao da Malria, propos- to em 1955 pela Organizao Mundial da Sade (OMS), centrado principalmente em aes verticais, incluindo a bor- rifao de paredes com inseticida de ao residual (DDT) e o tratamento em massa com um antimalricode baixa toxici- dade (cloroquina).Este esforo mundial para erradicar a doen- a, apesar de bem-sucedido em vrios pases do mundo, apre- sentou efeito limitado em extensas regies da frica, sia e Amrica do Sul, incluindo a Amaznia brasileira. Todavia, a emergncia da resistncia de parasitos aos antimalricos e as limitaes ao uso de inseticidas, associadas ao panorama po- ltico-econmicomundial, desencadearamum agravamentoda situao epidemiolgica da malria nas trs ltimas dcadas. O reconhecimento deste panorama fez com que a estratgia de enfientamentodo problema fosse modificada ao longo dos anos. Atualmente a OMS possui um plano de ao iniciado em 1995,denominadoEstratgiaGlobal da Malria,o qual en- fatiza a integrao das atividades de controle as atividades dos servios gerais de sade, reconhecendo as especificida- des locais de cada situao a ser enfrentada. AGENTE ETIOLGICO Os parasitos causadores de malria pertencem ao filo Apicomplexa, famliaPlasmodiidae e ao gneroPlasmodium. Atualmente so conhecidas cerca de 150 espcies causado- ras de malria em diferenteshospedeirosvertebrados.Destas, apenas quatro espciesparasitam o homem:Plasmodiumfal- ciparum, l? vivax, l? malariae e l? ovale. Este ltimo ocorre apenas em regies restritas do continente africano. ETIOLOGLA Hospedeiro Vertebrado - Humanos A infeco malrica inicia-se quando esporozotosinfec- tantes so inoculados nos humanos pelo inseto vetor. Du- Capitulo 17 143 2. rante um repasto sangneo infectante, aproximadamente 15 a 200 esporozotosso inoculados sob a pele do hospedei- ro, permanecendo ali por cerca de 15minutos antes de alcan- arem a corrente sangunea. Os esporozotos so mveis, apesar de no apresentarem clios ou flagelos. Essa motili- dade est intimamente associada a reorientao de proteinas na superfcie do parasito, como o caso das proteinas circum-esporozoto(CS) e da protena adesiva relacionada com a trombospondina (TRAP), essenciais para a invaso das clulas hospedeiras. Recentemente foi demonstrado que esporozotos de Plasmodium podem entrar em clulas hos- pedeiras sem nelas se desenvolverem. Isto propicia a sua migrao por diferentesclulas, antes que ocorra a infeco de um hepatcito, com consequente formao de um vaco- 10 parasitforo. O processo de passagem por clulas bas- tante rpido e parece no depender de reconhecimento es- pecfico, uma vez que vrias clulas de mamferos podem estar envolvidas. Entretanto, somente no heptcito se pro- cessa o desenvolvimento parasitrio, cerca de 30 minutos aps a infeco. A eficincia da invaso e a especificidade da clula-alvo sugerem a participao de molculas do pa- rasito e receptores especficos na superfcie da clula hos- pedeira. Vrias evidnciasexperimentaisdemonstram que a protena CS participa ativamente desteprocesso. Uma regio altamente conservada desta molcula (Regio 11) liga-se a proteoglicanos contendo cadeias de heparan-sulfato na su- perfcie dos hepatcitos, possibilitando assim a invaso. Uma hiptese aventada para explicar a chegada do parasi- to ao hepatcito a de que o esporozoto, pela sua capaci- dade de migrar vor diferentes clulas, atravesse as clulas- de Kupffer, passando pelo espao de-~isse,at atingir os hepatcitos. Aps invadir o hepatcito, os esporozotos se diferenciam em trofozotospr-eritrocticos.Estes se multi- plicam por reproduo assexuada do tipo esquizogonia, dando origem aos esquizontes teciduais e posteriormente a milhares de merozotos que invadiro os eritrcitos. Esta primeira fase do ciclo denominada exo-eritroctica, pr- eritroctica ou tissular e, portanto, precede o ciclo sangii- neo do parasito. O desenvolvimentonas clulas figado requer aproxima- damente uma semana para o P falciparum e P v i v a e cer- ca de duas semanas para o P malariae. Nas infeces por P vivax e P ovale, o mosquito vetor inocula populaes geneticamente distintas de esporozotos:algumas se desen- volvem rapidamente, enquanto outras ficam em estado de latncia no hepatcito, sendo por isso denominadas hipnozotos (o grego hypnos, sono). Estes hipnozotos so responsveispelas recadas tardias da doena, que ocorrem aps perodos variveis de incubao, em geral dentro de seis meses para a maioria das cepas de P viva. As reca- das so, portanto, ciclospr-eritrocticos e eritrocticoscon- seqentes da esquizogonia tardia de parasitos dormentes no interior dos hepatcitos. O ciclo eritroctico inicia-se quando os merozotos tis- sulares invadem os eritrcitos. A interao dos merozotos com o eritrcito envolve o reconhecimento de receptores es- pecficos. Para o P falciparum, o principal receptor so as glicoforinas (glicoprotenas presentes no eritrcito) e para o P viva, a glicoprotenado grupo sanguneo Dum. Alm disso, o P v i v a invade apenas reticulcitos, enquanto o P falciparum invade hemcias de todas as idades. J o P malariae invade preferencialmentehemcias maduras. Essas caractersticas tm implicaes diretas sobre as parasitemias verificadas nas infeces causadas pelas diferentes espci- es de plasmdios. O desenvolvimento intra-eritrocticodo parasito se d por esquizogonia, com consequente forma- o de merozotos que invadiro novos eritrcitos. Depois de algumas geraes de merozotos sanguneos, ocorre a diferenciao em estgios sexuados, os gametcitos, que no mais se dividem e que seguiro o seu desenvolvimen- to no mosquito vetor, dando origem aos esporozotos. O ciclo sanguneo se repete sucessivas vezes, a cada 48 horas, nas infecespelo P falciparum, P v i v a e P ovale, e a cada 72 horas, nas infeces pelo P malariae. A fonte de nutrio de trofozotos e esquizontes sanguneos a he- moglobina, porm alguns componentes metablicos neces- srios ao seu desenvolvimento so procedentes do plasma: glicose, metionina, biotina, certas purinas e pirimidinas, fos- fato e cido paraminobenzico (PABA). A ingesto da he- moglobina se faz atravs de uma organela especializada, o citstoma. A digesto ocorre dentro de um vacolo diges- tivo, com a formao dopigmento malrico, ou hemozona, que consiste em monmeros ou dmeros de ferriprotoporfiria IX (heme), metemoglobinae protenas plasmodiais. Aps o trmino da esquizogonia e o rompimento das hemcias parasitadas, o pigmento malrico acumulado no citoplasma do eritrcito liberado no plasma e posteriormente fagocitadopelas clulas de Kupffer no fgado ou pelos ma- crfagos do bao e de outros rgos (Fig. 17.1). Hospedeiro Invertebrado - Inseto Durante o repasto sangneo, a fmea do anofelino in- gere as formas sanguneas do parasito, mas somente os ga- metcitos sero capazes de evoluir no inseto, dando origem ao ciclo sexuado ou esporognico. No intestino mdio do mosquito, fatores como temperatura inferior a 30Ce aumen- to do pH por baixa presso de CO, estimulam o processo de gametognese (gametcitos se transformam em gametas ex- tracelulares)poucos minutos aps a ingesto do sangue. O gametcito feminino transforma-se em macrogameta e o gametcito masculino, por um processo denominado exflagelao,d origem a oito microgarnetas.Em 20-30 minu- tos, um microgameta fecundar um macrogameta, formando o ovo ou zigoto. Dentro de 24 horas aps a fecundao, o zigoto passa a movimentar-se por contraes do corpo, sen- do denominado oocineto.Este atravessa a matriz peritrfica (membrana que envolve o alimento) e atinge a parede do intestino mdio, onde se encista na camada epitelial do r- go, passando a ser chamado oocisto. Inicia-se ento o processo de diviso esporognica e, aps um perodo de nove a 14 dias, ocorre a ruptura da parede do oocisto, sen- do liberados os esporozotos formados durante a es- porogonia. Estes sero disseminados por todo o corpo do inseto atravs da hemolinfa at atingir as clulas das gln- dulas salivares. Estes esporozotos atingiro o canal central da glndula e ingressaro no ducto salivar para serem inje- tados no hospedeiro vertebrado, juntamente com a saliva, durante o repasto sanguneo infectante. O hbitat varia para cada fase do ciclo dos plasmdios humanos. No homem, as formas infectantes,os esporozotos, 144 Capitulo 17 3. Fig. 17.1 -Ciclo do Plasrnodiurn: em humanos: esporozotos infectantes so inoculados no homem pelo inseto vetor (I), permanecendo na circulao por pouco tempo. Apbs invadir o hepatcito, os esporozotos se diferenciam em trofozoitos pr-eritrocticos (2) que se multiplicam por reproduo assexuada do tipo esquizogonia, dando origem aos esquizontes teciduais (3) e posteriormente a milhares de merozoitos (4) que invadiro os eritr6citos. Apbs invadir os erifrbcitos, estes transforma-se em trofozotosjovens (5) e posteriormente em trofozotos maduros (6). O desenvolvimento intra-eritroctico do parasito se d por esquizogonia, com conseqente formao de esquizontes (7 e 8) dando origem aos merozoitos (9) que invadiro novos eritrcitos. Depois de algumas geraes de merozotos sanguneos, ocorre a diferenciao em estgios sexuados, os gametcitos (10). No vetoc somente os gametcitos se- ro capazes de evoluir no inseto, dando origem ao ciclo sexuado ou esporognico. O gametbcito masculino, por um processo denominado exfiagelao, d origem a oito microgametas (11) e o gametcito feminino transforma-se em macrogameta (12). Cada microgameta fecundar um macrogameta, formando o ovo ou zigoto que B mbvel e atinge a parede do intestino mdio, se encistando na camada epitelial do brgo, passando a ser chamado oocisto (13). Ini- cia-se ento o processo de diviso esporognica e, aps a ruptura da parede do oocisto, os esporozoitos formados so liberados e atingiro as cBlulas das glandulas salivares do mosquito (14), (Desenho de Andrea Alves de Azevedo, monitora de Parasitologia da Faculdade de Medicina da UFMG-1999.) circulam brevemente na corrente sangunea.Na etapa se- No inseto vetor, as diferentes formas evolutivas desen- guinte o parasito se desenvolve no interior do hepatcito e, volvem-se sucessivamenteno interior da matriz peritrfica, posteriormente, nos eritrcitos. no epitliomdio,na hemolinfa e nas glndulas salivares. Captulo 17 145 4. Fig. 17.2 - Desenho esquemtico de um esporozofo (A) e de um merozoto (B), evidenciando as principais estruturas. Ro: ropfrias; Ap: anel polar, Ct: cifsfoma; N: ncleo; Mf: mifocndria. (Desenho de Andrea Alves de Azevedo, monitora de Parasitologia da Faculdade de Medicina da UFMG-1999.) A transmisso natural da malria ao homem se d quan- do fmeas de mosquitos anofelinos (gnero Anopheles), parasitadas com esporozotos em suas glndulas salivares, inoculam estas formas infectantes durante o repasto sang- neo. As fontes de infeco humana para os mosquitos so pessoas doentes ou mesmo indivduos assintomticos, que albergam formas sexuadas do parasito. Primatasno-humanos podem funcionar como reservatriosde P malariae.A infec- o natural do homem com espcies de plasmdios simianos pouco relatada. Os mosquitos envolvidos na transmisso natural da malria so abordados no Captulo 44. Apesar de infrequente, a infeco malrica pode ser transmitida acidentalmente, como resultado de transfuso sangunea, compartilhamento de seringas contaminadas e acidentes em laboratrio. A infeco congnita tem sido tambm raramente descrita. Nestes casos, o ciclo exo-eritro- ctico no observado. MORFOLOGIA Os plasmdios variam individualmente em tamanho, for- ma e aparncia, de acordo com o seu estgio de desenvol- vimento e com suas caractersticas especficas. As formas evolutivas extracelulares, capazes de invadir as clulas hos- pedeiras (esporozotos, merozotos, oocineto), possuem um complexo apical formado por organelas conhecidas como roptrias e micronemas, diretamente envolvidas no processo de interiorizao celular. A microscopia eletrnica, estas for- mas do parasito apresentam uma membrana externa simples e uma membrana interna dupla, que fenestrada e incomple- ta, principalmente na extremidade anterior, onde est locali- zado o complexo apical (Fig. 17.2).Este est ausente nas for- mas intracelulares (trofozotos, esquizontes e gametcitos). Esporozoto - alongado, medindo cerca de 11pn de comprimento por 1pm de largura e apresenta ncleo central nico. Sua estrutura interna semelhante nas diferentes es- pcies de plasmdio. Sua membrana formada por duas ca- Captulo 17 5. madas sendo a mais externa formada principalmente pela Macrogameta - clula que apresenta uma estrutura protena CS, a qual participa de diversas interaes celula- proeminente na superficie, por onde se d a penetrao do res durante o ciclo vital do parasito. microgameta (fecundao). Forma exo-eritrocitica - aps a penetrao do es- porozoto no hepatcito, ocorre a perda das organelas do complexo apical e o parasito se toma arredondado. Esta for- ma chamada trofozoto e aps sucessivas divises celu- lares dar origem ao esquizonte tissular (ou criptozoto), composto por uma massa citoplasmtica e milhares de n- cleos filhos. O seu tamanho varia de 30 a 70pm de dimetro e isto provoca aumento do tamanho do hepatcito infecta- do. O nmero de merozotos formados varia entre as es- pcies de plasmdios humanos, mas , em geral, acima de 10.000parasitos (fig. 17.3B). Merozoto - independente da sua origem, se pr- eritroctica ou sangunea, os merozotos so clulas simila- res e capazes de invadir somente hemcias. Estnituralmente, assemelham-seaos esporozotos, sendo porm menorese ar- redondados, com 1a 5pm de comprimentopor 2pm de largura etendouma membrana extema compostapor trs camadas. Formas eritrocticas - compreendem os estgios de trofozotosjovem, trofozoto maduro, esquizontee gamet- citos. As caractersticas morfolgicas de cada estgio para as diferentes espcies causadoras de malria humana esto esquematizadas na Tabela 17.1 e detalhadas no item Diagnstico. Microgameta -clula flagelada originria do processo de exflagelao (Fig. 17.3A). Apresenta de 20 a 25pm de comprimento, sendo constituda de uma membrana que en- volve o ncleo e o nico flagelo. Oocineto - forma alongada de aspecto vermiforme, mvel, com comprimento entre 10e 20pm, contendo ncleo volumoso e excntrico. Oocisto -estrutura esfrica de 40 a 80pm. Apresenta grnulos pigmentados em seu interior,os quais tm caractens- ticas de cor e distribuio que variam entre as espcies. Est envolto por uma cpsula com espessura em tomo de 0,lpm e apresenta tamanho nico em infeces de baixa densidade e dimenses mltiplas nas infeces intensas. Em infeces antigas a parede do oocisto se mantm aderida ao intestino mdio, tomando-se quitinosa. Estima-se que um nico oocis- to possa produzir, em mdia, 1.O00esporozotos. IMUNIDADE Os mecanismos imunes envolvidos na proteo contra a malria so complexos, mas podem ser didaticamente di- vididos em duas categorias: 1)resistncia inata; e 2) imuni- dade adquirida. Fig. 17.: liberac A resistncia inata uma propriedade inerente do hos- pedeiro e independe de qualquer contato prvio com o pa- rasito. Pode ser absoluta, quando protege completamente o indivduo da doena, ou relativa nos casos em que, mesmo havendo o desenvolvimento do parasito, o processo infec- cioso autolimitado.Um exemplo de resistncia absoluta I w 1. 1 ', . mm I t - * 1-Detalhes do ciclo biolbgico do Plasmodium: 1) Exflagelao de microgametcito de P. malariae no estmago do transmissor (Anopheles), para de microgametas; 2) esguizonle pr-eritrcito de P. falciparum, no hepatcito (segundo Short e cols., Trans. R Soc Trop Med Hyg 44, 1951). ulo 17 147 6. Caractersticas Espcie de Plasrndio P. falciparum P. vivax P. malariae P. ovale Formas encontradas no Trofozoitos jovens, Tmfozoitos jovens, Trofozoitos jovens, Trofozoitos jovens, sangue perifkrico gametcitos trofozoitos maduros, trofozoitos maduros, trofozoitos maduros, esquizontes e esquizontes e esquizontes e gametcitos gametcitos gametcitos Aspecto dos eritrcitos Normal. infectados Granulaes de Maurer raras Aumentado. Normal. Aumentado e oval. Granulaes de Granulaes de Granulaes de Schuffner frequentes Ziemann raras Schuffner frequentes Trofozoito jovem Pequeno e delicado. Citoplasma espesso. Citoplasma espesso. Citoplasma espesso. Citoplasma delgado e Ncleo com cromatina Ncleo com cromatina Ncleo com cromatina ncleo com cromatina nica e interna. mkdia e nica. Ocupa nica e interna pequena e saliente Poliparasitismo raro 113 do volume (forma em anel) ou dupla. do eritrcito Poliparasitismo frequente. Raramente granulaes de Maurer Trofozoito maduro Raro no sangue perifbrico. Citoplasma irregular e Pequeno e compacto. com aspecto amebide Citoplasma espesso. Cromatina isolada Cromatina indistinta Esquizonte Raro no sangue perifrico. Forma amebide. Geralmente arredondado. Citoplasma irregular Citoplasma pouco deformado. vacuolizado. Cromatina Cromatina separada segmentada em grnulos grossos Citoplasma compacto, Citoplasma irregular arredondado. e com aspecto amebide. Cromatina pouco visvel. Cromatina isolada Disposio em faixa equatorial no eritrcito Cromatina pouco Forma amebide. segmentada. Citoplasma irregular POUCOnumeroso no vacuolizado. Cromatina sangue perifrico. Posio segmentada em banda equatorial Nmero de merozoitas 6 - 32 no esquizonte (mdia = 22) 12 - 24 (mdia = 16) 6 - 1 2 6 - 1 4 (mdia = 8) (mdia = 8) Em forma de roseta Macrogametcito Alongados e curvos, em forma Citoplasma abundante, Semelhante ao do i? vivax, Semelhante ao do de crescente ou foice, com contorno arredondado ou diferindo apenas por seu i? vivax, diferindo citoplasma azul intenso oval, ncleo grande, tamanho menor apenas por seu e ncleo denso, cercado cromatina pouco densa. tamanho menor de pigmento malrico Ocupa quase todo volume do eritrcito. Citoplasma cora-se fortemente de azul Microgametcito Mais curto e menos Citoplasma azul-plido e a Cromatina nica, menos Cromatina difusa encurvado, com citoplasma cromatina azul frouxa distinta e mais difusa fracamente corado, cromatina difusa e pigmento malarico disseminado por todo o citoplasma Pigmento malarico Negro, grosseiro e evidente Marrom-claro e Marrom-escuro, Marrom-escuro e pouco evidente grosseiro e evidente evidente o fato de o homem no ser suscetvel a infeco por plas- receptores especficos na superfcie dos eribcitos impede a mdios avirios ou de roedores. Resistncia relativa pode interaode merozotos.Algumas populaesnegras africanas ser comprovada em algumas infeces humanas com plas- que no apresentam o antgeno de grupo sangiineo Duffj mdios simianos, as quais so controladas pelo hospedeiro (FyFy) so resistentes a infeco pelo P viva, o que explica antes de apresentar manifestaes clnicas definidas. a raridadedeste tipo de malria em certas regies da Afiica. Fatores do hospedeiro, geneticamente determinados, po- Certos polimorfismos genticos esto associados a dem infiuenciar a sua suscetibilidade a malria. A ausncia de distribuiomundial de malria por P falciparum. O exem- 148 Capitulo 17 7. plo mais convincente o da anemia falciforme. Crianas africanas que morrem de malria grave raramente apresen- tam o trao falciforme (HbAS), embora este fentipo seja altamente frequente naquela regio. Desta forma, em rea de intensa transmisso de malria, indivduos hetero- zigotos que apresentam o trao falciforme (HbAS) so pro- tegidos e apresentam vantagens seletivas sobre indivduos homozigotos (HbAA), que podem se infectar e vir a mor- rer de malria. Nos eritrcitos falcifonnes, o nvel de pots- sio intracelular est diminudo em virtude da baixa afinida- de da hemoglobina S pelo oxignio, o que causa a morte do parasito. Talssemias, ou seja, propores anormalmente elevadas de cadeias gama ou delta, substituindo a cadeia beta da he- moglobina, tambm podem impedir o desenvolvimentopa- rasiirio no interior do eritrcito. Entretanto, este mecanis- mo de resistncia inata a malria no tem grande importn- cia na epidemiologia da doena. Acredita-se que a deficincia de glicose-6-fosfato-desi- drogenase possa impedir o desenvolvimento dos parasitos por efeitos oxidantes, pois sabe-se que a hemoglobina de eritrcitos deficientes desta enzima facilmente oxidada, formando metemoglobina, que txica para o parasito. A histria natural da malria em regies de alta transmisso, como na fiica e em algumasregies da Asia, ilustra bem a complexidade da resposta imunolgica natu- ralmente adquirida pelo homem contra o plasmdio e a di- nmica relao parasito-hospedeiro que se desenvolve nos indivduos constante e cronicamente expostos a doena. Nessas reas, onde o P falciparum predominante, os re- cm-nascidos so protegidos de malria grave durante os trs primeiros meses de vida. A transferncia passiva de anticorpos IgG da me imune para o filho considerada um dos principais fatores responsveis pela resistncia do re- cm-nascido.Outros fatores tambm podem estar envolvi- dos, como a presena de eritrcitos contendo grandes quantidades de hemoglobina fetal (HbF), gerando um mi- croambiente desfavorvel ao crescimento parasitrio. Exis- tem algumas evidncias de que a dieta alimentar do recm- nascido, deficiente em PABA, tambm possa impedir o de- senvolvimento do parasito. Aps este perodo, as crianas so altamente suscetveis a malria grave, sendo frequen- tes as infeces fatais durante os dois a trs primeiros anos de vida. Com o aumento da idade, as crianas sofrem progressivamente menos episdios de malria, embora possam apresentar altas parasitemias, na ausncia de sin- tomas. Atingindo a idade adulta, os sintomas clnicos da doena so menos pronunciados e os nveis de parasitos sangiineos muito baixos, refletindo, ento, o desenvolvi- mento de uma imunidade "antiparasito", tambm denomi- nada prernunio. Embora os mecanismos envolvidos nes- te estado de equilbrio imune ainda no sejam totalmente elucidados, o processo tem caractersticas muito definidas, que podem ser assim resumidas: estado imune adquirido lentamente, aps anos de ex- posio em reas de intensa transmisso; imunidade no-esterilizante que mantm nveis de pa- rasitemia abaixo de um limiar de patogenicidade, determinando infeces assintomticas; imunidade dependente de exposio contnua ao pa- rasito, sendo perdida por indivduos imunes aps cer- ca de um ano, na ausncia de exposio; equilbriosuprimido durantea gravidez,principalmente na primigesta. Em reas com baixos nveis de transmisso, como no Brasil, crianas e adultos so igualmente acometidos e a malria grave por P falciparum ocorreprincipalmente quan- do o diagnstico tardio. Pelas caractersticas migratrias da populao exposta, indivduosno-imunes, de diferentes idades, podem ser suscetveis a inoculaode esporozotos, seguindo-se, na quase totalidade dos casos, doena clni- ca de intensidade varivel e, frequentemente,vrios epis- dios sucessivos de malria, tanto por P falciparum quanto por P viva. Durante a fase aguda da malria desencadeada uma potente resposta imune dirigida contra os diferentes es- tgios evolutivos do parasito. Assim, sabe-se que a imuni- dade naturalmente adquirida espcie-especficae tambm estgio-especifica. Os esporozotos, apesar de sua rpida permanncia na coqente sangunea, induzem uma resposta imune que resulta na produo de anticorpos dirigidos contra antgenos de sua superfcie, em particular contra a protena CS. Acredita que tais anticorpos ajam bloqueando a motilidade necessria a invaso da clula hospedeira. Entretanto, o envolvimen- to de anticorpos anti-CS na proteo adquirida contra ma- lria ainda no est bem definido. A pesquisa de tais anti- corpos tem sido utilizada, em reas endmicas, para avaliar a exposio aos mosquitos infectados, ou melhor, a inten- sidade de transmisso de malria. Durante a fase de desenvolvimentointra-heptico,o pa- rasito tambm capaz de funcionar como alvo da resposta imune. Durante esta fase do desenvolvimento intracelular do parasito, os mecanismos celulares parecem atuar direta- mente atravs da citoxicidade de linfcitos ou indiretamente atravs de citocinas, y como o interferon gama (IFN-y), interleucinas (IL) 1 e 6, e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a). Muito se tem feito no sentido de identificaros mecanis- mos imunes envolvidos na premunio. Experimentos de transfernciapassiva de anticorpos realizados na dcada de 60, no Gmbia, demonstraram claramente que anticorpos contra as formas sanguneas esto envolvidos nessa imu- nidade protetora. Recentemente, esses experimentos foram repetidos, confmando que IgG purificada de soros de adul- tos imunes (rea hiperendmica) capaz de controlar a in- feco por P falciparum em crianas, reduzindo a parasite- mia e protegendo-as de doena grave. Anlise in vitro e in vivo dos efeitos dos anticorpos protetores tem mostrado que pelo menos dois mecanismos esto envolvidos: 1) participao de anticorpos opsonizantes que promo- vem a fagocitose de eritrcitos infectados; 2) participao de anticorpos citoflicos (subclasses IgG1e IgG3 no homem) que se ligam a moncitos e promo- vem a inibio do crescimentodo parasito intra-eritroctico, no requerendo para isso contato entre clulas efetoras e eritrcitos infectados.Nesse caso, o que ocorre a atuao Capitulo 17 149 8. de TNF-CX,liberada por moncitos ativados, que impedir o desenvolvimento das formas sangiineas no interior da c- lula hospedeira. Para confirmar essas observaes experi- mentais, estudos soroepidemiolgicos foram conduzidos em reas holoendmicas, demonstrando que os anticorpos citoflicos so predominantes nos soros dos indivduos protegidos, enquanto as subclasses no-citoflicas (IgG2, IgG4 e IgM) predominam entre indivduosno-protegidos. PATOGENIA Apenas o ciclo eritroctico assexuado responsvel pe- las manifestaes clnicas e patologia da malria. A pas- sagem do parasito pelo figado (ciclo exo-eritroctico) no patognica e no determina sintomas. A destruio dos eri- trcitos e a conseqente liberao dos parasitos e de seus metablitos na circulao provocam uma resposta do hos- pedeiro, determinando alteraes morfolgicas e funcionais observadas no indivduo com malria. Os possveis meca- nismos determinantes das diferentes formas clnicas da doena baseiam-se, fundamentalmente, na interao dos seguintes fenmenos patognicos: destruio dos eritrcitos parasitados; toxicidade resultante da liberao de citocinas; seqestro dos eritrcitos parasitados na rede capilar, no caso especfico do I?falciparum; leso capilar por deposio de imunocomplexos, no caso do I? malariae. O processo de destruio dos eritrcitos est presente em todos os tipos de malria e em maior ou menor grau parti- cipam do desenvolvimentoda anemia. Entretanto, na maior parte dos casos, a anemia no se correlaciona com a para- sitemia, indicando que a sua gnese seja devida a outros fatores, entre os quais podem-se citar: destruio de eritrcitos no-parasitados pelo sistema imune ou por aumento da eritrofagocitose esplnica; participao de auto-anticorpos com afinidades tanto para o parasito como para o eritrcito; disfuno da medula ssea estimulada por ao de ci- tocinas (diseritropoiese). Durante a fase aguda da malria, ocorre ativao e mo- bilizao de clulas imunocompetentes que produzem cito- cinas que agiro direta ou indiretamente sobre o parasito, mas que podem ser nocivas para o hospedeiro. A febre, por exemplo, resultado da liberao de pirognio endgeno pelos moncitos e macrfagos, ativados por produtos do parasito. Recentemente,um material glicolipdico,com pro- priedades semelhantes a toxina bacteriana, foi identificado entre os metablitos liberados aps ruptura do esquizonte. Esta substncia, assim como a hmozona, capaz de in- duzir liberao de citocinas (fator de necrose tumoral-TNF, interleucina-1 (IL-I, IL-6 e IL-8) pelas clulas do sistema monoctico/macrofgicoe, possivelmente,clulas endoteliais. Estas citocinas esto associadas a muitos dos sintomas da malria aguda, particularmentea febre e o mal-estar. A concentrao de diversas citocinas, especialmente TNF-CX, est elevada tanto na malria causada por I? vivax quanto a por I?falciparum. Sua associao com pior prognstico na malria falciparum j foi demonstrada por diferentes estudos, porm no foi possvel estabelecer uma relao de causa-efeito para as complicaes observadas. Acredita-se que esta citocina atue de forma direta sobre o endotlio e, de forma indireta, induzindo molculas de citoaderncia.Como conseqncia da leso endotelial,pode haver extravasamento de lquido para o espao intersticial de estruturas nobres, como os alvolos e glomrulos, produzindo manifestaes de malria grave pulmonar e re- nal, respectivamente. Outras aes txicas das citocinas j foram demons- tradas na malria grave. Sua ao inibitria da gliconeog- nese responsvel pela hipoglicemia, e seus efeitos sobre a placenta so responsveis pela gravidade da malria na gestao, tanto para a me quanto para o feto. J foi demonstrado que as citocinas aumentam a pro- duo de xido ntrico pelos leuccitos, msculo liso, mi- crglia e endotlio vascular, atravs da enzima sintase. Sendo o xido ntrico um potente inibidor da funo celu- lar, esta substncia tem sido recentemente implicada na patogenia de algumas complicaes da malria grave, prin- cipalmente o coma. Durante o desenvolvimento esquizognico sanguneo, o I?falciparum induz uma srie de modificaes na super- fcie da clula parasitada, que permitem a sua adeso a pa- rede endotelial dos capilares. Este fenmeno de citoadern- cia mediado por protenas do parasito expressas na su- perfcie dos eritrcitos infectados (protena l de membra- na do eritrcito do I? falciparum ou PfEMPl), formando protuberncias ou knobs. Diferentes molculas do hospe- deiro participam do processo de adeso celular, sendo o antgeno de diferenciao leucocitria (CD36), a molcula de adeso intercelular (ICAM-1) e a condroitina sulfato A (CSA) as mais importantes. ICAM-1 parece ser o principal ligante no crebro, CD36 na microcirculao de diferentes rgos e CSA na placenta. Diferentes parasitos podem se ligar a um nmero varivel de combinaes de receptores do hospedeiro. TNF-cxe outras citocinas podem estimular a expressode molculas de adeso,principalmenteICAM-1, nos capilares cerebrais. O fenmeno de adeso celular tam- bm observado entre eritrcitos parasitados e no- parasitados, formando as chamadas "rosetas". As molculas envolvidas na formao de "rosetas" incluem certos carboidratos dos grupos sanguneos A e B e CD36. A citoadernciaendoteliale o fenmeno de formaode rosetas ocorrem principalmente nas vnulas do novelo ca- pilar de rgos vitais (substncia branca do crebro, cora- o, figado, rins, intestino). Dependendo da intensidade, podem levar a obstruo da microcirculao e consequen- te reduo do fluxo de oxignio, ao metabolismo anaerbi- co e a acidose lctica. So alvos dessa agresso o crebro, os rins e o figado, cujos danos so responsveis pelas com- plicaes de malria cerebral, insuficincia renal aguda e hepatite, to comuns nos quadros de malria grave. Pode 150 Capitulo 17 9. ainda leso no endotlio capilar, alterando a sua per- dade e desencadeando a cascata da coagulao(coa- intravasculardisseminada),que pode complicarcom icos graves (Fig. 17.4). CAPILARPOR DEPOSIO DE lariae descrita a ocor- a e autolimitada,a qual m sndrome nefrtica. A leso glomerular deposio de imunocomplexos e componen- UADRO CLNICO a clssicafebre da malria. Estes sintomasso tico clnico seguro. O ataque paroxstico agudo malrico), coincidente com a ruptura das hemcias da esquizogonia, geralmenteacompanhadode ca- dendo atingir 41C ou mais. Aps um perodo de duas horas, ocorre defewescncia da febre e o paciente icial, a febre assumeum carter intermiten- o tempo de ruptura de uma quantidade ias contendo esquizontesmaduros. Por- e dos sintomas est na dependncia do -Alterao vascular cerebral em paciente de malria pelo P. fal- corte de cbrebro (A) e miocrdio (8)mostrando obstruo capilar citos parasitados (aumento: X 1.000). tempo de durao dos ciclos eritrocticos de cada espcie de plasmdio: 48 horas para l?falciparum, I! viva e I! ovale (malria ter) e 72 horas para l? malariae (malria quart). Entretanto, a constatao desta regularidade pouco co- mum nos dias atuais, em decorrncia de tratamento preco- ce, realizado ainda a fase de assincronismodas esquizogo- nias sangneas. Desta forma, o padro mais observado o da febre irregular cotidiana. As manifestaes clnicasmais frequentementeobserva- das na fase aguda so comuns as quatro espcies que pa- rasitam os humanos. Em geral, os acessos malricos so acompanhados de intensa debilidade fsica, nuseas e v- mitos. Ao exame fsico, o paciente apresenta-se plido e com bao palpvel. Em reas de transmisso intensa, como na fnca, a malria considerada a principal causa de febre em crianas. Entretanto, no Brasil, onde a malria acomete principalmente adultos que migraram para a rea endmica da Amaznia, a febre nem sempre referida pela totalidade dos pacientes, principalmente se j sofreram vrias infec- es no passado (Tabela 17.2).Mesmo assim, importante que os profissionais de sade que atuam em reas no- endmicas, mantenham alto nvel de suspeio da doena para qualquer indivduo com febre e com histria de viagem recente para a rea endmica de malria. Sabendo-seque em alguns casos a sintomatologiapode preceder a patncia pa- rasitria, importante o seguimento desses pacientes por alguns dias, antes de se excluir o diagnstico de malria. A anemia, apesar de frequente, apresenta-se em graus variveis, sendo mais intensa nas infeces por l?falcipa- rum. Estima-se que cerca de 20% dos pacientes com mal- ria tenham hematcrito inferior a 35% na fase aguda da doen- a. Durante a fase aguda da doena comum a ocorrncia de herpes simpleslabial. Em reas endmicas, quadros prolongados de infeco podem produzir manifestaescrnicas da malria. Um qua- dro conhecido como sndrome de esplenomegalia tropical pode ocorrer em alguns adultosjovens altamente expostos a transmisso. Estes apresentam volumosa esplenomegalia, hepatomegalia, anemia, leucopenia e plaquetopenia, sendo importanteo diagnsticodiferencial com a leishrnaniosevis- cera], esquistossomosehepatoesplnicaou leucemias.Ape- sar de o parasito no ser detectado pelas tcnicas usuais de diagnstico,os nveis de IgM total e IgG antiplasmdioso elevados nesses casos e a sndrome regride aps uso pro- longado de antimalricos. Proteinria acentuada,hipoalburninernia'e edema podem ocorrer em infeces no-tratadas pelo l? malariae (sn- drome nefrtica da malria quart). Adultos no-imunes, bem como crianas e gestantes, podem apresentar manifestaes mais graves da infeco, podendo ser fatal no caso de l?falciparum. A hipoglicemia, o aparecimento de convulses, vomitos repetidos, hiperpi- rexia, icterciae distrbioda conscincia so indicadoresde pior prognstico e podem preceder as seguintes formas ci-' nicas da malria grave e complicada: 10. Tabela 17.2 PrindpaisSlntomasR&ridos por 183IndsvkluascomMalBriaAguda, Residanlesem Ama ERdBrnSmde Mdra, MatoGrosso, 1996 Sintomas Clnicos Nmero de Individuos Avaliados % Cefalia Mialgia Fraqueza Febre Epigastralgia Lornbalgia Tonteira Nausea Calafrio Malria cerebral: estima-se que ocorre em cerca de 2% dos indivduos no-imunes, parasitados pelo f? falciparum. Os principais sintomas so uma forte cefalia, hipertermia, vmitos e sonolncia. Em crianas ocorrem convulses. O paciente evolui para um quadro de coma, com pupilas con- tradas e alterao dos reflexos profundos. Insuficincia renal aguda: caracteriza-se pela reduo do volume urinrio a menos de 400ml ao dia e aumento da uria e da creatinina plasmticas. mais frequente em adul- tos do que em crianas, e tem sido descrita como a compli- cao grave mais frequente de reas de transmisso ins- tvel, como o Brasil. Edema pulmonar agudo: particularmente comum em gestantes e inicia-se com hiperventilao e febre alta. As formas mais graves caracterizam-se por intensa transudao alveolar, com grave reduo da presso arterial de oxignio (sndrome da angstia respiratria do adulto). Hipoglicemia: mais frequente em crianas, ocorre geral- mente em associao com outras complicaes da doena, principalmente a malria cerebral. Os nveis de glicose sangu- nea so inferiores a 30mgldl e a sintomatologia pode estar ausente ou ser mascarada pela sintomatologia da malria. Ictercia: definida como colorao amarelada da pele e mucosa, em decorrncia do aumento da bilimbina srica. Pode resultar de hemlise excessiva ou de comprometimento da funo heptica na malria grave. Hemoglobinria: caracterizada por hemlise intravascu- lar aguda macia, acompanhada por hiper-hemoglobinemia e hemoglobinria, ocorre em alguns casos de malria agu- da e tambm em indivduos que tiveram repetidas formas de malria grave por f?falciparum. O paciente apresenta urina colria acentuada, vmitos biliosos e ictercia intensa. Ne- crose tubular aguda com insuficincia renal a complicao mais frequente e que pode levar a morte. EPIDEMIOLOGLA A malria uma doena que ocorre nas reas tropicais e subtropicais do mundo. Entretanto, sua distribuio nes- sas regies no homognea. E considerada endmica, quando existe uma incidncia constante de casos no decor- rer de muitos anos sucessivos, e epidmica, quando ocorre agravamentoperidico ou ocasional da curva endmica.Clas- sivamente,a endemicidadede uma regio definidacom base no ndice esplnico, o qual determinado pela proporo de crianas entre 2 e 10 anos com bao palpvel: Hipoendmica: ndice esplnico inferior a 10%; Mesoendmica: ndice esplnico entre 11-50%; Hiperendmica: ndice esplnico entre 51-75%; Holoendmica: ndice esplnico superior a 75%. Uma outra forma de avaliar epidemiologicamente a ma- lria feita pelo seu perfil de incidncia no decorrer do tem- po. Pode ser considerada como estvel, se o nvel de transmisso alto e no sofre oscilao no decorrer dos anos, embora flutuaes sazonais possam ocorrer. Nessas reas, comum a aquisio de imunidade coletiva, sendo infrequen- te o aparecimento de epidemia. J nas reas de malria ins- tvel, como o caso do Brasil, comum a variao anual da incidncia, podendo ocorrer epidemias, j que a maior parte da populao exposta permanece vulnervel ao parasito. Esses diferentes nveis de endemicidade so determina- dos por fatores que interferem na dinmica de transmisso da doena. Por conseguinte, a associao desses fatores determina os diferentes nveis de risco para adquirir a ma- lria. So eles: fatores biolgicos, que incluem cada elo da cadeia de transmisso: vetor, homem, parasito; fatores ecolgicos, que compreendem as condies ambientais que podem favorecer ou dificultar a transmisso; fatores socioculturais, que determinam as atitudes e os comportamentos dos agrupamentos humanos; fatores econmicos e polticos. Das 400 espcies de mosquitos anofelinos j descritas, aproximadamente 80 podem transmitir malria ao homem e 45 delas so consideradas vetores em potencial. Sabe-se que a transmisso no ocorre em temperaturas inferiores a 16C ou acima de 33C e nem em atitudes superiores a 2.000m, condies estas que impossibilitam o desenvolvi- mento do ciclo esporognico no mosquito. Condies que favorecem o ciclo de transmisso do parasito no inseto vetor so a alta umidade relativa do ar (acima de 60%) e temperaturas entre 20-30C. Nessas condies, a es- 152 Capitulo 17 11. porogonia dura cerca de uma semana e o mosquito pode sobreviver por muito tempo aps alimentar-se de um hos- pedeiro infectado apresen-tando gametcitos circulantes. Outro aspecto relevante a densidade vetorial que, as- sociada a preferncia alimentar do inseto, determina a ca- pacidade vetorial dos transmissores de malria. Fatores associados ao hospedeiro vertebrado es- tabelecem a suscetibilidade relativa de um indivduo a infec- o pelo plasmdio. Em reas de alta transmisso de mal- ria, crianas e adolescentes so considerados as principais fontes de infeco para o mosquito vetor, por apresentarem nveis de gametcitos circulantes superiores aqueles obser- vados entre indivduos adultos imunes. Por outro lado, so as crianas e os adolescentes as maiores vtimas da infec- o malrica. O nvel de imunidade naturalmente adquirida depende das taxas de transmisso em uma dada rea, sen- do evidente em situaes de hiper-holoendemicidades. Aspectos relacionados com o comportamento de popu- laes residentes em reas malargenas tambm apresentam papel relevante na determinao da dinmica de transmis- so. No Brasil, a malria apresenta distribuio heterognea e dependente das atividades ocupacionais desenvolvidas por populaes expostas na Amaznia. Por exemplo, a in- feco frequente entre garimpeiros e trabalhadores envol- vidos em projetos agropecurios e de colonizao. Outra si- tuao epidemiolgica influenciada pelo comportamento humano, comum em nosso meio, aquela observada entre migrantes que se aglomeram na periferia das grandes cida- des, desencadeando um processo de pauperizao da doen- a. As ms condies de habitao associadas a proximida- de dos criadouros de mosquitos favorecem a instalao de focos epidmicos. Este , por exemplo, o caso da periferia das cidades de Belm e Manaus, Estados do Par e Amazo- nas, respectivamente, onde o nmero de 'invases' tem au- mentado consideravelmente nos ltimos anos. SITUAAO ATUAL DA MALRIA E PERSPECTIVA P m O SEU CONTROLE Atualmente so registrados no mundo cerca de 300-500 milhes de casos de malria a cada ano. Deste nmero alar- mante, 90% se concentram na frica Tropical, com aproxi- madamente 1,7 milho de mortes, principalmenteentre crian- as menores de 5 anos de idade. O restante est distribudo nas Amricas Central e do Sul, Sudeste Asitico e Ilhas da Oceania (Fig. 17.5). Na Amrica Latina, o maior nmero de casos verifica- do na Amaznia brasileira, com registro de cerca de 500 mil casoslano. O desenvolvimento intensificado da Amaznia nas dcadas de 70 e 80 acelerou o processo migratrio, atraindo moradores de outras regies do pas, devido aos projetos de colonizaes e a expanso da fronteira agrco- la, a construo de estradas e hidreltricas, aos projetos agropecurios, e a extrao de madeira e minerao. Nessa regio, as precrias condies socioeconmicas da popula- o migrante determinaram a rpida expanso da doena. Em 2002, 349.896 casos da doena foram registrados no Brasil, sendo 99,8% deles na Amaznia Legal (diviso poltica do territrio nacional que engloba nove Estados: Amazonas, Par, Acre, Roraima, Rondnia, Amap, Mato Grosso, Tocantins e Maranho (Fig. 17.6). Do total de casos, 77% foram causados pelo P viva e 23% pelo P falcipantm. Des- tacaram-se pela intensidade de transmisso os Estados de Par, Rondnia e Amazonas. ,v rea com transmisso Fonte: OMS 2002 , rea com baixo risco 0rea sem transmisso Fig. 17.5 - Distribuio da malria no mundo, segundo a rea de ocorrncia e pases com registros de casos, 2002. Capitulo 17 153 12. Incidncia parasitria anual Alto risco Mdio risco Baixo risco IPA = O rea no endmica Fonte: Secretaria de Vigilncia em Sade, 2002 Fig. 17.6 - ClassificaSo das reas de risco para malria segundo a incidncia parasitria anual (IPA), Brasil, 2002. De forma geral, a populao dos assentamentosocorridos na Regio Amaznica se caracterizapor uma reduzida imuni- dade a malria, apresentando, assim, elevada taxa de morbidade. Pelas caractersticas climtico-ambientais e pelas formas de vida da populao, as medidas tradicionais de con- trole, baseadas principalmente na aplicao de inseticidas re- siduais contra o mosquito vetor, tm efeitos reduzidos nes- sas regies. Dentro desta perspectiva, clara a importncia de se adaptarem as medidas de controle as condies epidemiolgicas especficas de cada regio. Sendo assim, a partir de 1993,o Brasil vem colocando em prtica a estratgia global de controle integrado-"uma ao conjunta e perma- nente do governo e da sociedade,dirigida a eliminao ou re- duo de riscos de adoecer ou morrer de malria" -, confor- me a ConfernciaMinisterial de Amsterd (outubro de 1992). Essa estratgia visa prevenir a mortalidade e aliviar as perdas sociais e econmicas produzidas pela doena, atravs do for- talecimento dos nveis regionais e locais de ateno a sade. Estes objetivos devero ser alcanados atravs de: diagnstico precoce e tratamento imediato dos casos; uso de medidas seletivas contra vetores; deteco oportuna de epidemias; avaliao regular da situao local da malria, atravs do monitoramento dos fatores de risco. Considerando-seo nmero alarmante de casos de malria no mundo, percebe-se que controlar a transmisso de ma- lria nos pases em desenvolvimentb continua sendo um grande desafio e um projeto a longo prazo. Sendo assim, nos ltimos anos, muito esforo tem sido dedicado a des- coberta de novos inseticidas e de drogas antimalricas e tambm a busca de uma vacina protetora. Esses temas se- ro discutidos ao final deste captulo. O diagnstico de certeza da infeco malrica s pos- svel pela demonstrao do parasito, ou de antgenos relacio- nados, no sangue perifrico do paciente. No entanto, em vir- tude de seu padro epidemiolgico diverso, vrias tm sido as abordagens diagnsticas da malria. A OMS, em suas ori- entaes atuais para o controle da malria no mundo, preco- niza tanto o diagnstico clnico quanto o diagnstico laboratorial como norteadores da teraputica da doena. Por orientao dos programas oficiais de controle, em situaes de epidemia e em reas de dificil acesso da popu- lao aos servios de sade, indivduos com febre so con- siderados portadores de malria. Como referido anteriormen- te, no item Manifestaes Clnicas, os sintomas da malria so inespecficos, no se prestando a distino entre a ma- lria e outras infeces agudas do homem. Alm disso, in- divduos semi-imunes ao plasmdio podem ter parasitos da malria, mas sem sintomas da doena, como ocorre nas re- as holoendmicas (Africa, ao sul da Saara), onde a parasi- temia pode ocorrer em 60% a 70% da populao em qualquer momento e em quase 100% aps exames repetidos. Mesmo no Brasil, onde a malria hipoendmica e a transmisso instvel, j existem relatos de parasitemia por plasmdio persistentemente assintomtica entre garimpeiros e popula- es ribeirinhas da Amaznia. Por tudo isso, o elemento fundamental no diagnstico cl- nico da malria, tanto nas reas endmicas como nas no-en- dmicas, sempre pensar na possibilidade da doena. Como a distribuio geogrfica da malria no homognea, nem 154 Capitulo 17 13. mesmo nos pases onde a transmisso elevada, toma-se importante, durante a elaborao do exame clnico, resgatar informaes sobre a rea de residncia ou relato de viagens indicativasde exposio ao parasito. Alm disso, informaes sobre transfuso de sangue ou uso de agulhas contaminadas podem sugerira possibilidadede malria induzida. A despeito do grande avano nas tcnicas imunolgicas de diagnstico oconido nas ltimas dcadas, o diagnstico da malria continua sendo feito pela tradicional pesquisa do parasito no sangue perifrico, seja pelo mtodo da gota es- pessa, ou pelo esfregao sanguneo. Estas tcnicas basei- am-se na visualizao do parasito atravs de microscopia tica, aps colorao com corante vital (azul-de-metilenoe Giemsa).Estes so os nicos mtodos que permitem a dife- renciao especfica dos parasitos a partir da anlise da sua morfologia e das alteraes provocadas no eritrcito infec- tado. Em funo de sua simplicidadede realizao, seu bai- xo custo e sua eficincia diagnstica, o exame da gota es- pessa tem sido utilizado em todo o mundo para o diagns- tico especfico da malria. A determinao da densidade parasitria pode ser til para a avaliao prognstica e deve ser realizada em todo paciente com malria, especialmente nos portadores de P. falciparum. Para tal, o exame-padro da gota espessa ser de 100 campos microscpicos, examinados com aumento de 600-700 vezes, o que equivale a 0,25yl de sangue.Um m- todo semiquantitativode avaliao da parasitemia, expres- sado em "cruzes" ento obtido, conforme se segue: += 1-10parasitos por 100campos de gota espessa ++= 11-100 parasitospor 100 campos de gota espessa +++= 1-10parasitos por campo de gota espessa +t++= mais de 10parasitos por campo de gota espessa Aps o surgimento da resistncia do P falciparum a clo- roquina, a diferenciao especfica dos parasitos tomou-se importantepara a orientao do tratamento. Uma vez que o P falciparum completa o seu ciclo eritroctico assexuado aderido ao endotlio capilar, a sua deteco no exame do sangue perifrico suspeitada quando apenas trofozotos e gametcitos so visualizados. Em contrapartida, a visua- lizao de todos os estgios de desenvolvimento de ciclo sanguneo na gota espessa sugere P. vivax, P. malariae ou rl ovale. As caractersticas de diferenciao dessas trs es- pcies so mais bem visualizadas atravs do exame do es- fregao sanguneo, e podem ser observadas na Tabela 17.2 enas Figs. 17.7A,B e C. Apesar de sua inquestionvel vantagem, o diagnstico parasitolgico da malria pela gota espessa dependente dos seguintes fatores: habilidade tcnica no preparo da lmina, seu manuseio e colorao; qualidade tica e iluminaodo microscpio; competnciae cuidado por parte do microscopista; capacidadede deteco de parasitemia igual ou supe- rior a 10 a 20 parasitos/microlitro de sangue, quando 100 campos microscpicos so examinados por microscopista devidamente treinado. Realizar o diagnstico especfico de malria atendendo a todos esses quesitos impraticvel em muitos locais onde a malria ocorre, seja pela precariedade dos servios de sade seja pela dificuldade de acesso da populao aos centros de diagnsticos. Por esta razo, nos ltimos dez anos, mtodos rpidos, prticos e sensveis vm sendo desenvolvidos. Mais recentemente, mtodos de diagnstico rpido da malria foram desenvolvidos,utilizando anticorposmonoclo- nais e policlonais dirigidos contra a protena 2 rica em his- tidina do P falciparum (PfHRP-2) e contra a enzima'desidro- genase do lactato (pDHL) das quatro espcies de plasm- dio. Tem a vantagem de diferenciar o P falciparum das de- mais espcies, as quais so identificadas como no-P. falciparum pelo teste. Alm disso, a pDHL uma enzima intracelularproduzida em abundncia pelos parasitas vivos, o que permite diferenciar entre fase aguda e convalescena da infeco. Possui alta sensibilidade e alta especificidade, sendo teis para a triagem e mesmo para a confirmaodiag- nstica da malria, principalmente para turistas que visitam as reas endmicas.Uma desvantagem,portanto, no per- mitir o diagnstico de uma infecomista. Com o desenvolvimento da tecnologia de amplificao do DNA dos plasmdios usando a reao em cadeia da po- limerase (PCR), o diagnsticoda malria com base na detec- o de cido nuclico mostrou grande progresso em termos de eficcia.Alm disso, com a extensa utilizao da PCR para diagnstico de outras doenas, as tcnicas de extrao e purificao de DNA foram aprimoradas e simplificadas. O diagnstico de malria atravs da PCR ainda restrito aos laboratrios de pesquisa, em virtude de custo elevado, rea- gentes necessrios e da alta complexidade tcnica. TRATAMENTO O tratamento adequadoe oportunoda malria hoje o prin- cipal alicerce para o controle da doena.Antes do surgimento da resistnciadoPfalciparum a cloroquina,estadroga era uti- lizada para as quatro espcies de plasmdios que parasitam o homem. Hoje, alm da cloroquina,o P falciparum apresenta resistncia a diversos outros antimalricos, tomando o seu tra- tamento um dilemapara o mdico e um desafiopara as autori- dades de sade responsveis pelo controle da malria. O tratamento da malria visa interrupo da esquizogonia sangunea, responsvel pela patogenia e manifestaes clnicas da infeco. Entretanto, pela diversi- dade do seu ciclo biolgico, tambm objetivo da teraputi- ca proporcionar a erradicao de formas latentes do parasito no ciclo tecidual (hipnozotos) das espcies P. vivax e P. ovale, evitando assim as recadas tardias. Alm disso, a abor- dagemteraputica de pacientes residentes em reas endmicas pode visar tambm a interrupo da transmisso,pelo uso de drogas que eliminam as formas sexuadas dos parasitos. As principais drogas antimalricaspodem ser assim clas- sificadas: pelo seu gmpo qumico em arylaminolcoois (quinina, mefloquina e halofantrina), 4-aminoquinolinas (cloro- quina e amodiaquina), 8-aminoquinolinas (prima- quina), perxido de lactona sesquiterpnica (deriva- dos da artemisinina), naftoquinona (atovaquona) e antibiticos (tetraciclina, doxiciclina e clindamicina) Capitulo 17 14. Flg. 17.7A -Morfologia das formas sanglneas de P. falciparum 1) eritrcito n8o-infectado; 2, 3 e 4) trofozoltos jovens; 5, 6) trofozoltos maduros; 7, 8, 9 e 10) esquizontes; 11) microgameta; 12) macrogameta. As formas 5, 6, 7, 8 e 10 niio sdo visualizadasem esfragaos sangulneos corados pelo Giemsa. Fig. 17.7B - Morfologia das formes sanginees de P. vivax: 1 e 2) trofozoltos jovens; 3 e 4) trofozoitos maduros; 5 e 6) esquizontes; 7 e 8) macrogametcitos; 9) microgametcitos. Capitulo 17 15. I fY.7C -Morologia das fomes s~ngiilneasde P. malartae: 1) entrbcito no-infeclado; 2) tmiozoltojovem;3 e 4) lmrzolfos maduros; 5 e 6) esquhontes; ~ a m e t c t o ;8) microgamet6cifo. pelom&o&~a;onOlobiolqoja,doparasitoem~- quizonticidas teciduais ou hipnozoiticuias(curaradical d o R v i v m c e ! o v a k } , e s q u ~ s a n ~ @ o m o - vem a cura clnica), gamet-tocidas (bloqueia a trans- misso) ee s p o m W (impedea mfeoopelosespora- mitos).I n f e m t e , atomomento, nenhumadrogades- te ltimo gnrpo disponvelpara uso em humanos. A decido de como tratar o paciente com malria deve 1precedida de informaes sobre os seguintes aspectos: gravidade da doena: pela necessidade de drogas in- jeaveis e com a%omais rhpida sobre os parasitos, adotar medidas precoces para reduzir mortalidade; , espcie deplasmdio:peloperfil variado de respostado i? faIci$mm aos antimdricos. Caso no sejapossvel , determinar a &e doparasito, -se optarpelo tra- r tamentodo!f a l c i m , pelo rimde evolilao grave; :,* W dopaciente: pelo pior prognbstico da malriana r. infiiuicia, alm de algunsantirdricos seremcontra-in- L dicadosnessa faixa etria; histria de exposioanterior infeco: indivduos i no-imunes(pmoinfectados)tendem a apresentarfor- , mas mais graves da doena; ,,* mcetibilidade dos parasitos da regio aos antim- bicos convencionais:risco de atraso no efeito tera- i p6utico e agravamentodo quadro clnico; vi custo da medicao: em geral, as drogas mais ativas ;, . e menos txicas somais caras e nem sempreso aces- sr sveis aos pacientes. Por esta razo, os esquemas de tratamento da maliiria entre as diferentes reas endmicas do mundo. No ii,o tsatamentoda mairia objeto de constante 10 Minktrioda Sade, o qual distribui gratui- os medicamentosantimalncos e preconiza os es- pbputicos mostradosna Tabela 17.3. As malbrias causadas pelo I? vivax, P. ovale e R malariae,tambm chamadas malrias benignas, devem ser tratadas com a cloroquina. Embora nveis acentuados h resistncia do I! vivax h cloroquina tenham sido descritos na Oceania, o mesmo no tem sido observadonas demais Breas endmicas do mundo.Esta droga ativa contra as for- mas sangunease tambm contra os gametbcitos dessases- pcies. Entretanto,no possui nenhuma aocontra os seus ciclos teciduais. Em geral, a c l a r o q h de baixa toxicida- de, sendo muito bem tolerada pelos pacientes e inbcua quando utilizada na gravidez. Para se conseguir a curaradial da malria caudap b R vivax ou P. ovale necessria a associaqo de um equizonticida tecidual, a primaquina, para atuar sobre os seus hipnozotas. Pelo seu *ido metabolismono figado, as doses teraphticas desse medicamento precisam ser repeti- das durante sete ou 14 dias para o sucesso teraputica. Conseqentemente,a baixa adernciados pacientes ao tcli- tamento tem contribudo para aumentar a ocorrnciade re- cadas. A primaquina e ativa contra os gametcitos de &as as espcies de plasmbdios humanos. Portanto, o seu asa coak- tribui ainda para bloquear a t r h s o bmalaiapara o mosquito vetor. Uma outra caractersticaatribuda a essa droga a sua capacidade de agir comopdWimxwd,ou seja, destruk os esprozoitos antes de sua in&rhrkqk nos hepatcitos. Nesse caso os indkv- que fazer uso constaate do msdiczu~~ento,enquanto ativereme x p tos ansmi.sso.Eatretagto,pek s r ) ~bxkicinde,piaap& m e n t e n a s p e s s o a s c o n i & ~ i & n c i e B ~ G B g Q , ~ s e recomenda c o k em essaae;Sdri- 16. Tabela 17.3 Esquemasde Tratamentoda MalBria N w m p i i iPreconbaosnoBrasII peloMinistrioda S a W Espcie de PIasmodiumlDroga Dose Observaes i? vivax e P. ovale Cloroquina (comprimidos de 25mg baselkg de dose toa1 em 3 dias, sendo Tomar os comprimidos junto as refeies 150mg base) 10 mglkg no 1" dia, 7,5mglkg no 2" e 3" dias. Um esquema prtico para adultos seriam 600mg da base no lQdia, seguidas de 450mg base no 29 e 39 dias Primaquina (comprimidos de 5 0,25mglkgldia, durante 14 dias ou 0,5Omglkgldia, No deve ser usada para gestantes ou menores de 6 meses e 15mg) durante 7 dias de idade i? malariae Cloroquina Semelhante a descrita acima para o i? vivax i? falciparum Quinina + doxiciclina 30mglkgldia de quinina, duas vezes ao dia, durante 4 dias 3,3mglkglda de coxiciclina, em duas tomadas ao dia, durante 5 dias Primaquina 0,75mglkg em dose nica no 69 dia Mefloquina (comprimidos de 15-2mglkg em dose nica 250mg) Primaquina 0,75mglkg em dose nica no 2"ia Quinina (monoterapia) 25mglkgldia durante 7 dias A doxiciclina no deve ser usada para gestantes e menores de 8 anos Contra-indicada para gestantes ou menores de 6 meses Pode ser administrada em 2 tomadas com intervalo de 12 horas. No usar em gestantes ou para quem usou quinina nas ltimas 24 horas Contra-indicada para gestantes ou menores de 6 meses Opo de escolha para gestantes e crianas menores de 8 anos i? falciparum + i? vivax (mista) Mefloquina 15-20mglkg em dose nica Ver acima Primaquina 0,25mglkgldia, durante 14 dias ou 0,50mglkgldia, Ver acima durante 7 dias TRATAMENTODA -IA CAIJSADAPELO pecialmente quando usada em larga escala em reas de FFIZLCIPARUM alta transmisso. Aps o surgimento da resistncia do i? falciparum a cloroquina, constantes mudanas tm sido observadas no perfil de resposta deste plasmdio aos antimalricos con- vencionais. No Brasil, a partir de 2000, o Ministrio da Sa- de (MS) tem recomendado a associao quinina + doxiciclina como esquema de primeira escolha para o tra- tamento do i? falciparum. Entretanto, a despeito de sua grande eficcia, alguns estudos tm mostrado baixa ade- rncia dos pacientes a este esquema, induzindo um gran- de nmero de recrudescncia e aumentando a pos- sibilidade de futuro desenvolvimento de resistncia. A busca de esquemas mais curtos de drogas tem sido obje- to de inmeras investigaes na rea de teraputica da malria. A mefloquina, um esquizonticida sanguneo eficaz em dose nica, um produto deste esforo e continua sendo urna das melhores armas do arsenalteraputico antimalrico. No Brasil, pacientes que recebem tratamento fora da rea de transmisso (em geral fora da Amaznia Legal) ou aqueles que no toleram ou apresentam baixa resposta ao esquema de quinina + doxiciclina, devem receber mefloquina. De- vido ao seu lento tempo de eliminao e ao conseqente prolongamento de concentraes subteraputicas no sangue, comum o desenvolvimento de resistncia, es- Nos ltimos anos, um grande avano na teraputica da malria falciparum foi conseguido com a descoberta de drogas do grupo da artemisinina. Trata-se de uma subs- tncia isolada vor cientistas chineses da vlanta Artemisia annua, a qual atua como rpido e potente esquizonticida sanguneo, provocando a eliminao dos sintomas e do parasito emmenos tempo que a cloroquina, a mefloquina ou a quinina. Seus principais derivados so o artemeter e o artesunato, sendo o primeiro indicado apenas para uso intramuscular. Quando em uso isolado, os derivados da arte- misinina resultam em alta taxa de recrudescncia. Assim, a sua combinao com outros antimalricos tem sido ori- entada, a fim de se evitar a recidiva tardia da doena. No Brasil, a utilizao da combinao artesunato + te- traciclina esteve associada a proporo significativa- mente menor de efeitos colaterais e negativao mais rpida da parasitemia, em comparao com a quinina + tetraciclina. Em casos de formas graves de malria por i?falciparum, indicam-seos derivados da artemisinina como primeira op- o. Aps a melhora do paciente, complementa-se o trata- mento com outro antimalrico, podendo ser a mefloquinaou um antibitico. Para a malria no-complicada, a associao 158 Capitulo 17 17. de artesunato oral + tetraciclina ou doxicilina tem sido su- gerida em nosso meio. A proposta teraputica visando ao bloqueio da transmis- so com drogas gametocitocidas uma prtica frequente nas reas endmicas e tem sido praticada no Brasil pela FNS-MS. A primaquina o nico medicamento com ao sobre os gametcitos do l?falciparum, e deve ser usada na dose de 0,75mg/kg, em dose nica no sexto dia aps o in- cio do tratamento da doena. E importante destacar que pa- cientes residentes em reas sabidamente livres do anofelino no necessitam desta medida teraputica. TRATAMENTODAS INFECOES MISTAS Para pacientes com infeco mista causada por l?falci- pamm + l? vivax, o tratamento deve incluir medicamento esquizonticidasangiineo eficaz para o l? falciparum, asso- ciado a primaquina, como esquizonticidatecidual. Se a infec- o mista causada pelo l?falciparum +l? malariae, o tra- tamento deve ser dirigido apenas para o l?falciparum. TRATAMENTO DA MALRLANA GRAVIDEZ Sabe-se que a placenta favorece o desenvolvimento do parasita na gestante, e que a gravidez causa conhecida de depresso da resposta imune. Portanto, a malria durante a gravidez constitui risco substancial para a me, o feto e o recm-nascido. Em geral, mulheres grvidas no segundo e terceiro trimestres so mais suscetveis aos quadros graves e complicadosda malria causadapelo l?falciparum, o que pode resultar em aborto espontneo, prematuridade, baixo peso ao nascer e morte materna. Por essa razo, o tratamento da malria deve ser precoce, a fim de impedir essas compli- caes. Alm disso, recomendvel avaliar criteriosamen- te o recm-nascido durante as quatro primeiras semanas de vida, pelo risco de malria congnita. A gestante portadora de malria causada pelo l? vivax deve ser tratada apenas com a cloroquina, que frmaco seguro na gravidez. O uso da primaquina como esquizonticida tecidual deve ser pos- tergado at o final da amamentao. A paciente deve ser conscientizada de que recadas podem acontecer durante a gravidez e que o tratamento com cloroquina deve ser repe- tido. Em algumas situaes, a utilizao de cloroquina sema- nal (dose de 300mg) representa um recurso eficiente para prevenir as recadas durante a gestao. No caso de mal- na por l? falciparum durante a gestao, apenas a quinina em monoterapia ou a quinina associada a clindamicina deve ser utilizada. A tetraciclina e a doxiciclina so contra-indica- das, enquanto a mefloquina e os derivados da artemisinina ainda requerem mais informaes sobre sua segurana na gravidez. Exceo feita aos derivados da artemisinina nos casos de malria grave, caso seja iminente o risco de vida da me. PADRO DE RESPOSTA DOS PLASM~DIOSAO TRATAMENTO ANTIMALRICO Diversas definiesj foram propostas pam dimensionar o fenmeno da resistncia dos plasmdios s drogas anti- malricas.Em 1964,um grupo de peritos da OMS conceituou resistncia como sendo 'a capacidade dos parasitos de so- breviver ou multiplicar-se,apesar da administrao e da ab- soro de uma droga dada em doses iguais ou mesmo maio- res que aquelas usualmente recomendadas'. Esta definio se aplica as diferentes espcies de plasmdio, assim como as diferentes classes de drogas (esquizonticidas sangiiineos ou teciduais e gametocitocidas). Um sistema de gradao da resposta do plasmdio a tera- putica instituda foi ento proposto, levando-se em conta o resultado do exame parasitolgico e o tempo de acompa- nhamento do paciente aps inicio do tratamento. Dessa forma, para as drogas esquizonticidas sanguneas,os perfis de respos- ta teraputica apresentadosna Tabela 17.4 so possveis. Do ponto de vista terico, a profilaxia da malria pode ser feita em nveis individual e coletivo. Na prtica, as circuns- tncias que levam as pessoas e populaes a viver sob o risco de adquirir a doena ncionam como limitadores do alcance dessas medidas. Assim, podemos dividir as medidas profilticas em: Pode ser citada a chamada profilaxia de contato, a qual consiste em evitar o contato do mosquito com a pele do ho- mem. Como o anofelino tem, em geral, hbitos noturnos de alimentao,recomenda-seevitar a aproximao As reas de risco aps o entardecer e logo ao amanhecer do dia. O uso de repelentes nas reas expostas do corpo, telar portas eja- nelas e dormir com mosquiteiros tambm so medidas que tm este objetivo. Medicamentos ou alimentos que promo- Tabela 17.4 Respostas asBsDrogasEsquizoncidas Tipo de Resposta ao Tratamento DenominaSo Resultado do Acompanhamento Sensibilidade - Negativao da parasitemia assexuada dentro de sete dias aps o inicio da teraputica, sem recrudescncia dentro de um prazo mnimo de 28 dias de seguimento ~egativaoda parasitemia assexuada como em S, porm seguida de recrudescncia antes do 28Qdia de seguimento Resistncia RI1 Reduo acentuada da parasitemia assexuada, porm sem negativao RIII No apresenta reduo da parasitemia, podendo at, mesmo, aument-la Capitulo 17 159 18. vem sudorese com odor forte, como a tiamina e o alho, tm tambm sido usados para repelir o mosquito. Entretanto, es- sas estratgias s se aplicam a situaes especiais, como para pessoas que eventualmente visitam as reas endmicas. O grande contingente de indivduos que vivem nas reas transmisso no consegue, por motivos bvios, adotar constantemente tais medidas. Como no disponvel uma vacina ou uma droga profi- ltica causal para a malria, a ao esquizonticida sangunea de alguns antimalricos tem sido usada como forma de pre- venir as suas manifestaes clnicas,, principalmente em via- jantes para as reas endmicas da Asia e Africa. Entretanto, a progressiva expanso do P falciparum re- sistente e o maior potencial txico dos antimalricos dis- ponveis fizeram com que a quimioprofilaxia da malria pas- sasse a representar um tema polmico nos ltimos anos. Uma boa razo para isso o risco de aceleramento da re- sistncia do P. falciparum as drogas utilizadas na quimioprofilaxia disseminada, como j observado para a mefloquina. A situao no Brasil muitssimo diferente da frica, tanto em termos de nvel de incidncia como de apoio diag- nstico e tratamento, uma vez que tem melhor estrutura dis- ponvel de servios de sade. Principalmente na Regio Amaznica, onde a doena endmica, o diagnstico de malria pode ser obtido em curtssimo prazo e a medicao tambm est disponvel, gratuitamente, em quase todos os municpios. Um outro aspecto importante que, no Brasil, tanto o P falciparum quanto o P v i v a so prevalentes, e devem receber abordagem diferenciada, quanto ao uso de drogas antimalricas. Assim sendo, a poltica adotada atualmente com rela- o a profilaxia da malria centrada na orientao para o diagnstico e tratamento precoces (na presena de qual- quer sinal suspeito) e nas medidas de proteo individu- al, para reduzir a probabilidade de picada de mosquito. Como medida de curto prazo, a quimioprofilaxia pode ser recomendada apenas para viajantes internacionais e gru- pos especiais que viajam para reas de intensa transmis- so, como militares, missionrios, diplomatas ou qualquer outro trabalhador vinculado a projetos especficos, cuja durao no ultrapasse o perodo de dois meses. Indiv- duos esplenectomizados, por serem mais suscetveis a in- feco mais grave, devem tambm ser considerados prioritrios. O nico frmaco que pode mostrar-se eficaz como pro- filticono Brasil a mefloquina (250mg semanalmente),que deve ser iniciada uma semana antes do deslocamento para o local de destino e interrompida aps quatro semanas do regresso a rea de origem. Deve-se ter em mente que h ris- cos individuais e coletivos nas duas opes: fazer ou no a quimioprofilaxia. Nenhuma isenta de problemas e a pro- teo no , necessariamente, completa em todos os indiv- duos que dela fazem uso. A mefloquina, por exemplo, no atua sobre esporozotas ou formas hepticas (hipnozotas) do P viva, no protegendo, portanto, das recadas causa- das por esta espcie de plasmdio. Alm disso, seu ndice teraputico baixo, isto , a dose efetiva est muito prxi- ma da dose txica. Quando em uso profilatico esse ndice ainda menor, uma vez que tendo meia-vida de eliminao muito grande e em uso prolongado. ocorre o acmulo da droga no organismo, aumentando muito os riscos de efeitos adversos que muitas vezes so graves. Aos indivduos para os quais a mefloquina for reco- mendada, devem ser repassadas informaes sobre poss- veis efeitos colaterais (pesadelos, insnia, vertigem, ton- tura, ansiedade, depresso, dificuldades visuais e cefalia) e como proceder para ter o diagnstico e tratamento ade- quados da doena, caso tornem-se sintomticos durante ou aps a viagem. Em sntese, a profilaxia medicamentosa para a malria no deve ser medida adotada indiscriminadamente em nosso pas. Cada situao deve ser estudada particularmente, ana- lisando-se criteriosamente os potenciais riscos e beneficios resultantes do uso prolongado da mefloquina, tendo-se o cuidado em restringir a sua indicao apenas para situaes especiais e nas quais os indivduos no permaneam por mais de 60 dias nas reas de transmisso. Para tanto, os pro- fissionais de sade devem estar constantemente atualizados sobre as reas e atividades de maior risco de contrair mal- ria, sobre a distribuio da incidncia das espcies de plas- mdio em nosso temtrio e, principalmente, sobre as limita- es e os efeitos adversos da quimioprofilaxia. Algumas estratgias tm sido consideradas atualmente para reduzir os nveis de transmisso nas reas endmicas. Entre elas destacam-se: Medidas de Combate ao Vetor Adulto Atravs da borrifao das paredes dos domiclios com inseticidas de ao residual. Esta medida baseia-se no co- nhecimento de que os anofelinos costumam repousar nas paredes aps o repasto sanguneo, nos casos de contato endofilico. No entanto,j foi demonstrado o hbito exofilico dos vetores, principalmente nas reas de garimpo da Ama- znia. Alm disso, nessas reas, as pessoas costumam mo- rar em barracos cobertos com lonas plsticas e sem paredes. Assim, em vez de borrifao de paredes, tem sido praticada a nebulizao espacial com inseticidas no peridomiclio. Medidas de Combate s Larvas Atravs de larvicidas. Devido a extenso das bacias hidrogrficas existentes nas reas endmicas e ao risco de contaminao ambienta1 com larvicidas qumicos, esta es- tratgia tem sido pouco aplicada. Mais recentemente, o con- trole biolgico de larvas, utilizando o Bacilus turigiensis e o B. sphericus, tem sido proposto e parece ser uma boa me- dida para se atingir o objetivo sem prejudicar a biodiversi- dade local. Medidas de Saneamento Bsico Para evitar a formao de "criadouros" de mosquitos, surgidos principalmente a partir das guas pluviais e das modificaes ambientais provocadas pela garimpa- gem do ouro. 160 Capitulo 17 19. Medidas para Melhorar as Condies de Vida Atravs da informao, educao e comunicao, a fim de provocar mudanas de atitude da populao com relao aos fatores que facilitem a exposio a transmisso. Com base no conhecimento da imunidade naturalmente adquirida, muito se tem feito no sentido de identificar ant- genos de diferentes estgios do parasito que seriam res- ponsveis pela induo da imunidade protetora. Esses an- tgenos, se utilizados em uma vacina, poderiam induzir me- canismos capazes de diminuir ou mesmo bloquear os efei- tos do parasito e da doena no homem. A busca de vaci- nas eficazes contra a malria tem sido realizada em vrias direes, incluindo estudos com as muitas formas evolu- tivas do parasito, os esporozotos, as formas hepticas, as formas assexuadas eritrocticas e os gametcitos. Algumas vacinas j foram testadas em voluntrios hu- manos, com resultados diversos: Os primeiros experimentos de vacinao humana contra esporozotos foram realizados ainda na dcada de 70. Mos- quitos infectados com P falciparum e irradiados foram uti- lizados para imunizar voluntrios. A proteo conferida foi total, estgio e espcie-especfica, mas dependente de altas doses do imungeno e, portanto, impraticvel para vacina- o em massa. Esses resultados animadores estimularam a identificao do principal antigeno da superficie dos es- porozotos, a protena CS, que passou a ser utilizada em pos- sveis vacinas sintticas ou recombinantes. Tais vacinas fo- ram, ento, desenhadas e apresentaram resultados promis- sores quando utilizadas em voluntrios humanos, ou em populaes endmicas. Para o desenvolvimento dessas vacinas, muitos traba- lhos tm se concentrado em protenas de formas sanguneas de P falciparum, principalmente os antgenos majoritrios na superfcie dos merozotas (MSP). Outras protenas tm sido includas como possveis alvos de uma vacina antimalria, como, por exemplo, o antgeno de superfcie de eritrcitos infectados com trofozotosjovens (RESA) e tam- bm algumas protenas associadas as roptrias. Algumas dessas vacinas j esto sendo testadas em voluntrios hu- manos, porm ainda no se sabe exatamente qual a extenso dos efeitos protetores observados. Essas vacinas, apesar de no terem sido testadas em voluntrios humanos, constituem alvo de estudo de alguns grupos de pesquisa e compreendem uma possibilidade de controle de malria em regies de intensa transmisso, uma vez que impediria o desenvolvimento do parasito no interi- or do inseto vetor. Observao: os conhecimentos sobre a malria tm evo- ludo muito, confomle foi mostrado no texto, porm existem alguns conceitos antigos e vlidos at hoje, que seria inte- ressante coloc-los aqui: Gametforo: paciente portador de gametcitos circu- lantes, sendo, portanto, a fonte de infeco para o Anopheles. Perodo pr-patente: o perodo que vai desde a ino- culao dos esperozotos pelo Anopheles, at o apa- recimento das primeiras formas sanguneas detect- veis. Para o P: falciparum de 9-10 dias, para o P vivax de 11-13 dias, para o P malariae de 15-16 dias e para o P ovale de 10-14 dias. Recrudescncia: reaparecimento das manifestaes clnicas decorrentes de reativao da esquizogonia sanginea de uma mesma infeco. Em geral por est- gios assexuados sanguneos que no foram completa- mente eliminados pelo tratamento e que persistiram, por algum tempo, em baixa parasitemia. Principais Anopheles transmissores: no so todos os Anopheles que so bons transmissores. No Brasil, temos quatro espcies: A. (Nyssorhynchus) darlingi: a principal espcie, podendo-se dizer que "onde h darlingi, h mal- ria"; ocorre em todo o interior do pas; A. ( N ) aquasalis, ocorre na regio costeira, de So Paulo at o Para; A. (Kerteszia) cruzii e A. (K.)bellator, ocorrem em vrias par- tes do pas, mas tm importncia nas regies de bromlia de So Paulo para o Sul. Capitulo 17