2 - DM2 - PARTE 2 - PATOGENIA

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    10-Jul-2015

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ENDOCRINOLOGIAE METABOLOGIA Eldeci Cardoso da Silva Diabetes mellitus Eldeci Cardoso da Silva Parte II DIABETE MELITO TIPO 2 1. Epidemiologia do DM-2 2. Critrio Diagnstico 3. Pncreas- Embriologia - Histologia - Fisiologia4. Fatores de Risco para Diabetes Melitus 2 5.Classificao do DM-26. Resistncia Insulnica 7. Transtornos na secreo de Insulina Parte II DIABETE MELITO TIPO 2 Parte II DIABETE MELITO TIPO 2 1. Epidemiologia do DM-2 2. Critrio Diagnstico 3. Fatores de Risco para Diabetes Melitus 2 4.Classificao do DM-25. Resistncia Insulnica 6. Transtornos na secreo de Insulina Diabete Melito tipo 2 Epidemiologia a forma predominante de DM no mundo. 90% dos casos 2010 previso de 220 milhes de diabticos 2025previso de 300 milhes O DM acomete indivduos geneticamente predispostos , expostos a fatores ambientais capazes de desencadear a doena H uma > incidncia em algumas minorias tnicas. A incidncia | com a idade. Parte II DIABETE MELITO TIPO 2 1. Epidemiologia do DM-2 2. Critrio Diagnstico 3. Fatores de Risco para Diabetes Melitus 2 4.Classificao do DM-25. Resistncia Insulnica 6. Transtornos na secreo de Insulina Os critrios diagnsticos foram baseados em taxa de desenvolvimento de complicaes do DM, sendo o 1 end point considerado foi a relao da glicemia como surgimento de retinoipatia Screening deve ser realizado em pctes com fatores de risco No se usa a Hb glicosilada para diagnstico.Critrio Diagnstico Critrio Diagnstico *ICHDiabetes Glicemia jejum > 100 < 126> 126 2 h ps-GTT** > 140 < 200> 200 Aprovado pela American Diabetes Association - 1997 Valores de glicemia em mg/dL *Intolerncia a carbohidratos**Teste Oral de Tolerncia Glicose Parte II DIABETE MELITO TIPO 2 1. Epidemiologia do DM-2 2. Critrio Diagnstico 3. Fatores de Risco para Diabetes Melitus 2 4.Classificao do DM-25. Resistncia Insulnica 6. Transtornos na secreo de Insulina Fatores de Risco para Diabetes Melitus 2 Fatores de Risco para Diabetes Melitus 2 Fatores de Risco para Diabetes Melitus 2 Fatores de Risco para Diabetes Melitus 2 Fatores de Risco para Diabetes Melitus 2 Parte II DIABETE MELITO TIPO 2 1. Epidemiologia do DM-2 2. Critrio Diagnstico 3. Pncreas- Embriologia - Histologia - Fisiologia4. Fatores de Risco para Diabetes Melitus 2 5.Classificao do DM-2 6. Resistncia Insulnica 7. Transtornos na secreo de Insulina OUTROS TIPOSESPECFICOS DE DIABETES Classificao mais especfica baseada em diferentes causas de DM (tanto em relao a marcadores genticos como aos mecanismos de doena) Novas categorias: Defeitos genticos da clula beta e da ao da insulina Processos de doenas que danificam o pncreas Diabetes relacionado a outras endocrinopatias Casos decorrentes do uso de medicamentos

2 formas: monognica (rara) polignica Classificao do DM-2 Quanto a Gentica Forma monognica A Defeitos Genticos na Ao da Insulina B - Defeitos na Secreo da Insulina Classificao do DM-2 Quanto a GenticaFORMAS MONOGNICAS DE DM - O fator ambiental ausente ou tem apenas um pequeno papelnadeterminao da doena. - O gene envolvido Necessrio e Suficiente para causara doena - Acomete em geral, indivduos jovens , 2 a 3 dcadasClassificao do DM-2 Quanto a Gentica A - DEFEITOS GENTICOS NA AO DA INSULINA A 1 - Resistncia insulina tipo A A 2 - Leprechaunismo A 3 - Sndrome de Rabson-Mendenhall A 4 -DM lipoatrficoForma monognica1 - Associadas a resistncia insulnica 1.1- Mutaes no gene do receptor da insulina Mecanismos de RI das mutaes + n de receptores da membrana celular | na velocidade de degradao do receptor Inibio do transporte do receptor pela membrana + afinidade da ligao com a insulina Inativao do receptor tirosina-Kinase Forma monognica A DefeitosGenticosnaAoda Insulina 1 - RESISTNCIA INSULINA TIPO A Hereditariedade autossmica recessiva Alta estatura Hiperglicemia/diabetes mellitus Hiperpigmentao cutnea difusa Hiperqueratose Hirsutismo Idade ssea avanada Ndulos cutneos Puberdade tardia/hipogonadismo RI+acantose nigricans + hiperandrogenismoForma monognica A DefeitosGenticosnaAoda Insulina Forma monognica A DefeitosGenticosnaAoda Insulina Acantose nigricans Forma monognica A DefeitosGenticosnaAoda Insulina 2 - LEPRECHAUNISMO Sndrome rara e pouco definida que parece ser hereditria Retardo de crescimento intra-uterino e ps-natal Diminuio do tecido subcutneo e da massa muscular Face caracterstica: neonato mostra nariz amplo, baixa implantao das orelhas e hipertricose da testa e bochechas A pele espessada parece ser muito extensa para o corpo e recoberta por flexuras Dano muscular geralmente presente e freqentemente progressivo Resistncia insulina Morte precoce o habitual Forma monognica A DefeitosGenticosnaAoda Insulina SD. DE RABSON-MENDENHALL Herana autossmica recessivaDiabetes insulino-dependenteFace pequenaHiperpigmentao cutnea irregularHiperqueratoseMacropnis/pnis grandeMsculos abdominais hipoplsicos/ausentePele espessa Alteraes do esmalte dos dentes Erupo prematura dos dentes Hirsutismo Pele seca Unhas displsicas/ grossas/ sulcadas Baixa estatura/nanismo Hepatomegalia (exc. doena de armazenamento) Forma monognica A DefeitosGenticosnaAoda Insulina Forma monognica A DefeitosGenticosnaAoda Insulina 2. LEPRECHAUNISMO ou SD. DE RABSON-MENDENHALL 4 - DM LIPOATRFICO LIPODISTROFIA: PARCIAL GENERALIZADA CONGNITA ADQUIRIDA Forma monognica A DefeitosGenticosnaAoda Insulina 4 - DM LIPOATRFICO Sind de Berardinelli-Seip Syndrome Forma monognica A DefeitosGenticosnaAoda Insulina A. 4 - DM LIPOATRFICO Forma monognica A DefeitosGenticosnaAoda Insulina 1.2- Diabetes lipoatrfico RI severa associada a lipoatrofia e lipodistrofia 1.3- Mutaes no gene do PPAR Diabetes de instalao precoce 2 mutaes heterozigotas no domnio de ligao do PPAR RI severa Um polimorfismo comum no aa alanina12/ prolina tem sido descrito associadao a DM2 Forma monognica A DefeitosGenticosnaAoda Insulina Forma monognica A Defeitos Genticos na Ao da Insulina B - Defeitos na Secreo da Insulina Classificao do DM-2 2.1 - Sd. da insulina mutante 2.2 - Diabetes mitocondrial 2.3 - MODY (Maturity Onset Diabetes of theYoung)

Forma monognica B - Defeitos na Secreo da Insulina 2.1-Sd. da insulina mutante Pctes com mutao na insulina e pr-insulina. Apresentam-se clinicamente com formas leves de diabetes Os indivduos afetados tm hiperinsulinemia nos ensaios de rotina A RI excluda porque esses pctes tm resposta normal insulina exgena. Forma monognica B - Defeitos na Secreo da Insulina A hiperinsulinemia nesses casos resulta de um clearance heptico reduzido da insulina, porque a mutao na regio carboxiterminal da cadeia |regio importante para a ligao com o seu receptor. Mutaes na pr-insulina dificultam sua converso em insulina, | a pr-insulina. A pr- insulina tem um clearance bem mais lento e tem reao cruzada coma insulina na maioria dos testes disponveis Forma monognica B.Defeitos na Secreo da Insulina 2.2- Diabetes mitocondrial Uma transio de A para G no gene do RNAt Leu(UUR) mitocondrial , no par 3243 tem associao com DM de transmisso materna e perda auditiva nerosensorial. Essa mutao est associada a Sd de miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose ltica e episdios AVC- smiles+ DM Forma monognica B.Defeitos na Secreo da Insulina DIABETES DE ORIGEM MITOCONDRIAL Mutao mais comum: posio 3243 no gene leucina do RNAt, levando a uma transio A-para-G Alterao idntica: sndrome MELAS miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose lctica e sndrome AVC-smile NO TEM DIABETES! DIFERENTES MANIFESTAES FENOTPICAS DA MESMA ALTERAO GENTICA Forma monognica B.Defeitos na Secreo da Insulina DIABETES DE ORIGEM MITOCONDRIAL Diabetes associado a surdez Herana materna (mutao do DNA mitocondrial interferindo com a produo de energia) Indivduos jovens e sem obesidade Inicialmente a hiperglicemia leve e pode progredir lentamente para graus mais avanados que necessitam emprego de insulina. Os pacientes usualmente apresentam surdez neurossensorial e distrofia muscular e menos freqentemente pode haver miopatia, cardiomiopatia e doena renal Forma monognica B.Defeitos na Secreo da Insulina 2.3 Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) Diabetes mellitus no- cettico de herana autossmica dominante (trs geraes da mesma linhagem afetadas). 2 a 5% dos casos de DM 2 e 10% dos casos DM 1 Manifestao geralmente precoce ( < 25 anos ). Defeito primrio na secreo de insulinamutaes em genes especficos (seis genes identificados at o momento) 15-20% de pacientes Europa - histria clnica sugestiva de MODY, mas no apresentam mutaes nos genes conhecidos Forma monognica B.Defeitos na Secreo da Insulina MODY2gene da glucokinase MODY1Fator nuclear do hepatcito MODY3o(HNF 4o) HNF1 o MODY4Fator promotor de insulina-1MODY5HNF1|MODY6 NEUROD1/ | 2- MODY6(02 pctes descritos) O MODYpode resultar de mutao em pelo menos 01 de 06 genes: Forma monognica B.Defeitos na Secreo da Insulina Forma monognica B.Defeitos na Secreo da Insulina Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) MODY 1, 2 e 3: 85% - MODY 1: menos comum, defeito secretrio de insulina agrava com o tempo - MODY 2: hiperglicemia leve, assintomtica e estvel, controle dieta. Frana e Itlia - MODY 3: defeito secretrio de insulina agrava com o tempo, comuns: nefropatia e retinopatia diabticas, adenomatose heptica. Inglaterra, Dinamarca, Escandindia, Alemanha, Espanha EUA Forma monognica B.Defeitos na Secreo da Insulina Apresentao clnica: crianas ou adolescentes com glicose pouco elevada , assintomtica ou adulto jonvem com histria familiar + em mais de 3 geraes sucessivas(sugerindo herana autossmica dominante) Nos EUA MODY correstonde a 1-5% dos casos de DM Forma monognica B.Defeitos na Secreo da Insulina

monognica (rara) 1 - Associadas a resistncia insulnica 2- Associada a defeitos na secreo da insulina

polignica a

Classificao do DM-2Formas polignicas o mais comum. Tem fisiopatologia complexa com interaes de fatores genticos e ambientais. Os genes responsveis por essa forma ainda no foram identificados Variaes em uma sequncia no codificadora do CAPN10 tem sido associada a risco de Diabetes, essas variaes causam + do CAPN10 no musc esqueltico e resistncia insulnica Mltiplos defeitos genticos esto envolvidos na patognse do DM2 e essas alt. Genticas tambm podem variar de uma pop para outra DOENAS DO PNCREAS EXCRINO Pancreatite Pancreatectomia ou trauma Neoplasia Fibrose cstica Pancreatopatia fibrocalculosa Pancreatite crnica etlica a causa mais comum. A leso tem que ser extensa para que a hiperglicemia surja (com exceo do carcinoma). ENDOCRINOPATIAS Acromegalia Sndrome de Cushing Feocromocitoma Glucagonoma Somastostinoma Aldosteronoma GH, cortisol, glucagon, catecolaminas antagonizam a ao da insulina doenas com produo excessiva desse hormnios podem cursar com DM em 20-50% dos casos - Trade do glucagonoma: Hiperglicemia Perda de peso Eritema necroltico migratrio Inibio da secreo de insulina o principal mecanismo. INFECES Rubola congnita DM ocorre em 20% dos pacientes, embora a maioria desses pacientes tenha marcadores imunes e do HLA caractersticos do DM1. Citomegalovrus Vrus Coxsackie B Adenovrus Vrus da parotidite Mecanismo: destruio da clula beta. INDUZIDO POR MEDICAMENTOS OU AGENTES QUMICOS Pentamidina Vacor cido nicotnico Glicocorticides Inibidores da protease Diazxido Tiazdicos Hidantal Agonistas beta- adrenrgicos Interferon alfa Podem destruir as cls beta permanentemente Antagonizam a ao perifrica da insulina, induzem resitncia Inibem a secreo de insulina Acp contra clula beta FORMAS INCOMUNS DE DM AUTO-IMUNE Sndrome stiff-man (homem rgido) Rara, caracterizada por uma rigidez acentuada e progressiva da musculatura axial, com espasmos musculares dolorosos (coluna e mmii) Mais comum no sexo feminino 1/3 dos pacientes tm DM Altos ttulos de anti-GAD e outras enfermidades auto-imunes Responde ao tratamento com diazepam Anticorpos anti-receptor de insulina Ligam-se ao receptor e bloqueiam ao insulina Acantose nigricans Ocasionalmente encontrados em pacientes com LES e outras enfermidades auto-imunes Podem atuar como agonistas do receptor hipoglicemia DIABETES MELLITUS GESTACIONAL DIABETES MELLITUS GESTACIONAL qualquer intolerncia glicose, com incio ou diagnstico durante a gestao (24 semana) 1-14% de todas as gestaes Resultado do efeito hiperglicmico: estrognio, cortisol, lactognio placentrio Similar ao DM2 (resistncia insulina, diminuio da funo das clulas beta) DIABETES MELLITUS GESTACIONAL Complicaes: polidrmnio, eclmpsia, ruptura prematura de membranas, macrossomia* (>4kg) traumas obsttricos, distcia de ombros, aumento da morbi-mortalidade perinatal Obs.: hiperglicemia no perodo de embriognese fetal: teratognico# DMG (24 semana) DIABETES MELLITUS GESTACIONAL Reavaliadas 4-6 semanas aps o parto e reclassificadas (DM, glicemia de jejum alterada, tolerncia glicose diminuda ou normoglicemia) Na maioria dos casos h reverso para a tolerncia normal aps a gravidez, porm existe um risco de 17%-63% de desenvolvimento de DM2 dentro de 5-16 anos aps o parto Recorrncia DIAGNSTICO LABORATORIAL Protocolos variam: TOTG (75 ou 100 g de glicose anidra), durao da curva (2 ou 3 h) e pontos de corte Grupo de Trabalho em Diabetes e Gravidez e associao Brasileira de Diabetes, de acordo com OMS, recomendam: - TOTG 75 g - Glicemia 2 h >= 140 mg/dL - 2 GJ >= 100 mg/dL* (proposto pela ADA ainda no definido) DIABETES MELLITUS GESTACIONAL Parte II DIABETE MELITO TIPO 2 1. Epidemiologia do DM-2 2. Critrio Diagnstico 3. Pncreas- Embriologia - Histologia - Fisiologia4. Fatores de Risco para Diabetes Melitus 2 5.Classificao do DM-26. Patognese- Resistncia Insulnica Transtornos na secreo de Insulina PatognesedoDM 2 Esse filme nem sempre tem um final feliz ! Patognese Patognse complexa Fatores genticos x Fatores ambientais Principais anormalidades: 1- Resistncia insulnica 2- Secreo deficiente de insulina 3- Produo heptica aumentada de glicose Disfuno de Clula Resistncia insulina Captao de glicose diminuda Pncreas Secreo de insulina alteradaTecido muscular e adiposo Produo heptica de glicose aumentada Fgado HIPERGLICEMIA Adaptado de De Fronzo, Diabetes 1988; 37:667 687 Defeitos metablicos no Diabetes Tipo 2 Causas da Disfuno de Clula | Genes diabetognicos Envelhecimento Interao com Resistncia Insulina Glico/Lipotoxicidade Disfuno da Clula | Glicotoxicidade Lipotoxicidade Genes Reguladores Depsito Amilide Reduo da secreo induzida pela glicose (McCarty MF Med Hypothesis 2002 ; 58: 462-71) Reduo do processamento de pr-insulina (Nattrass M Clin Sci 1993 ; 85: 97-100) Reduo da massa de clulas beta (Butler AE Diabetes 2003 ; 52: 102-10) Stress Oxidativo Lipotoxicidade | Liplise + Lipemia ps-prandial | c. Graxos Livres + TG + Secreo Insulina | AGL Oxidao| AGL Utilizao + Utilizao Glicose Hiperglicemia Neoglicognese Hpner JWM et al.NEJM2000:343:411 Amilide na Ilhota e Diabetes tipo 2 Amilide um material proteinceo composto de fibrilas Ocorre em 90% dos pacientes DM 2, especialmente casos mais graves que necessitam insulina Tem um efeito citotxico na clula | Parece ser um fator importante na causa do DM 2 Secreo de Insulina pela clula beta em resposta glicose E.V.040801201600 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180Insulina (U/mL) Tempo (min) Primeira Fase Segunda Fase Porte, D & Pupo, AA - J Clin Invest, 1969 Secreo de insulina pela clula beta em resposta glicose E.V. no DM 2040801201600 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180Insulina (U/mL Tempo (min) Primeira Fase Segunda Fase Lebovitz et al Diabetes Reviews, 1999 A Massa de Clulas Reduzida Significativamente em GJA e DM2 Obesos*P < .05 vs TNG P < .001 vs TNG 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 TNG (n = 31) GJA (n = 19) DM2 (n = 41) Volume de clulas (%) * Adaptado de Butler A, et al. Diabetes. 2003;52:102-110. Resistncia Insulnica FFAe Resistncia Insulnica Tanto diabticos tipo 2 magros como os obesos apresentam nveis elevados de FFA Nveis cronicamente elevados de FFA levam a RI no msculo e fgado e interferem na secreo de insulina Alm de | nos FFA circulantes pctes diabticos e obesos no diabticos, tbapresentam | TGs armazenados no msculo e fgado correlaciona com RI nesses tecidos os metablitos dos FFA alteram a ao da insulina no fgado e msculo Lipotoxicidade FFA e Metabolismo da glicose A oxidao dos FFA inibe enzimas glicolticas chaves Ciclo de Randle: - acmulo intracelular de AcetilCoA, que inibe a piruvato desidrogenase(PDH) - | relao NADH/NAD lentificando o ciclo de Crebs - Acmulo de citrato que um potente inibidor da fosfofrutokinase (PFK) - Inibio da PFK leva a acmulo de G-6-P inibe a hexokinaseII FFA e Metabolismo da glicose O bloqueio na fosforilao da glicose resulta em | da glicose intracelular com consequente + no transporte de glicose pelo GLUT4 para dentro da cell Essa+no transporte de glicosee ao direta da AcilCoA em inibir a glicognio sintase contribuempara o dfict na sntese de glicognio Resumindo: acelera a oxidao de FFA, inibe o transporte de glicose p/ o msculo, inibe a oxidao da glicose e a sntese de glicognioFFA e Metabolismo da glicose Randle usoudiafragma e msculo cardaco de ratos Estudos mais recentes, em msc esqueltico humano propem outros mecanismo relacionando FFA e RI Esses estudos tm mostrado relao inversa entre metabolismo da glicose estimulado pela insulina e conc muscular de lpides, incluindo TGs , DAG e AcilCoA de cadeia longa | FFA no plasma | no musc de AcilCoA e DAG ativa PKC teta | fosforilao em serina , inibindo a fosforilao em tirosina do IRS1 FFA e Metabolismo da glicose | nveis de ceramida(pelo aumento de AcilCoA decadiea longa ) no musclo interfere no transporte de glicose , inibe a glicognio sintasepor ativao da via da PKB Estudos in vitro demonstraram FFA estimulam a produo heptica de glicose por | atividade de piruvato carboxilase e phosphoenolpiruvato carboxilase enzimas da gliconeognese FFA e Metabolismo da glicose | FFA no plasma | capatao heptica de FFAlevando a uma oxidao acelerada e acmulo de AceilCoA estimula piruvato carboxilase e G6Phosphatase | oxidao de FFA fornece fonte de energia(ATP) e NADH para gliconeognese | FFA induz resistncia heptica insulina por inibir o sistema de transduo de sinal Resistncia Insulnica e risco para DM2 RI um achado consistente em pctes com DM2 e est presente anos antes da instalao do diabetes. Estudos prospectivos mostram que resistncia insulnica um preditor de DM O termo RI indica resposta biolgica inadequada insulinatanto endgena como exgena Manifesta-se por:- + no transporte da glicose nos adipcitos- + transporte de glicose no msculo esqueltico - deficincia na supresso da produo heptica de glicose . Parentes de 1 grau de pctes diabticos tm resistnia insulnica mesmo quando no obesos , mostrando a importncia do componente gentico Sensibilidade a insulina influenciada por:- Idade - Peso - Gordura corporal - Atividade fsica - Medicaes Resistncia Insulnica e risco para DM2 Resistncia Insulnica e DM2 ArnerP. Trends in Endocrinology and Metabolism 14 (3),2003 Resistncia Insulnica e risco pra DM2 Obesidade e DM - Estudos epidemiolgicos mostraram que o risco p/ DM e RI | com o | de gordura corporal - Adiposidade central mais relacionada com RI e vrias alteraes metablicas , como | de glicemia, insulina colesterol e TGs e + do HDL. - O efeito da gordura visceral na tolerncia glicose independente da gordura corporal total . Possveis razes: gordura abdominal tem mais ao lipoltica adiposidade abdominal mais resistente ao efeito anti-lipoltco da insulina Defeitos na transduo de sinal Defeitos na transduo de sinal no DM2 Em bipsia de msc esqueltico e fgado de pctes DM2 a ligao da insulina a seu receptor NORMAL. Mutaes fisiologicamente significativas no gene do receptor de insulina NO so observadas. A atividade de tirosina kinase do receptorest + em pctes diabticos obesos e no obesos. Entretanto a normalizao da glicose por perda de peso tambm corrige este defeito, sugerindo que esta alterao seja adquirida e resulte de uma combinao de fatores: Hiperglicemia +Defeito no metabolismo intra-celular da glicose+Hiperinsulinemia+RI No DM2 existe defeito no IRS1 e 2 Dfeito na associao da PI3K com IRS1 uma anormalidade caractestica do DM2 e correlaciona com a RI no msculo, mas no tem relao com distrbio da fosforilao em tirosina do receptor. A RI na via da PI3K contrasta com a habilidade da insulina em estimular a via da MAP kinase em DM2 A manuteno da via MAPkinase pode estar associada a RI , por estimular a fosforilao em serina do receptor desensibilizao do receptor Defeitos na transduo de sinal no DM2 DEFEITOS NOS TRANSPORTADORES DE GLICOSE O transporte de glicose est + no msculo e adipcitos de pctes com DM2 H +do RNAm do GLUT4 e da protena GLUT4 nos adipcitos de pctes diabticos. A capacidade da insulina em promover translocao e ativao do GLUT4 tb est comprometida No msculo o n de GLUT4 normal porm sua translocao est +. DEFEITOS PS RECEPTORES Defeitos ps receptor no DM2: - + atividade tirosina kinase do receptor - anormalidade na transduo de sinal - + transporte de glicose - fosforilo da glicose - defeito na atividade de glicognio sintase A via glicoltica e de oxidao da glicose parece estar intactaHiperinsulinemia e resistncia insulnica | na secreo deinsulina down regulaton do receptor de insulina RI Sinalizao da insulina Receptor de insulina uma glicoprotena formado por 02 subunidades o 02 |. A ligao da insulina ao seu receptor ativa uma cascata de eventos de fosforilao e desfosforilao , com gerao de 2mensageiros que vo resultar em diversos efeitos metablicos.

Estrutura do receptor de insulina PDK P P P Grb2 Ras SOS Shc P P Mek MAP quinase Mitognese Crescimento celular Diferenciao p85p110 Akt IRS-1 IRS-2 IRS-3 IRS-4 P P P P PIP3 PIP2 Captao de glicose P Sinalizao da insulina Produo aumentada de glicose no DM 02 vias de produo de glicose no fgado: glicogenlise e gliconeognese Em condies normais a insulina inibe 85% da produo de glicose (por inibir a glicogenlise) A insulina + a produo heptica de glicose por mecanismos diretos e indiretos. DIRETOS: inibe a glicogenlise por | atividade de fosfodiesterase ou mudana nos complexos de protenas fosfatases. Tb suprime a gliconeognse INDIRETOS(ou perifricos): + na secreo de glucagon por efeito sistmico e parcrino, + nveis de FFA por suprimir a liplise. A resistencia heptica insulina tem importante papel na hiperglicemia do DM2. Existe uma relao direta entre a produo heptica de glicose aumentada e hiperglicemia de jejum A RI perifrica tambm tem papel importante no | da produo heptica de glicose. A resistncia do tec adiposo liplise responsvel pelo | produo heptica de glicose Produo aumentada de glicose no DM Glucogenlise Gluconeognese Produo aumentada de Glicose SECREO DE INSULINA X RESISTNCIA INSULNICA Sinalizao da insulina (via normal) Sinalizao da insulina(hipoinsulinemiahiperglicemia) Sinalizao da insulina(insulina(-) hiperglicemia) Sinalizao da insulina (hiperinsulinemiae normoglicemia) Secreo de insulina Na RI , para manuteno da normoglicemia a cell | precisa compensar essa resistncia comuma hipersecreo de insulina . Isso s acontece se houver uma > sensibilidade da cell | glicose. Mecanismos que | a sensibilidade da cell | :- | na massa de cell|- | na expresso de hexokinaseSecreo de insulina na IGT Defeitos na secreo de insulina podem ser detectados antes do aparecimento de hiperglicemia So vistos defeitos quantitativos e qualitativos Durante TTGO h atraso no pico de resposta da insulina e a curva dose resposta achatada e desviada p/ Direita. A 1 fase da resposta da insulina glicose EV bastante + Anormalidades na oscilao rpida foram descritas em parentes de 1 grau de pctes DM com discreta IGT O padro temporal de secreo da insulina tb alterado Anormalidades nas cell | devem preceder o surgimento de DM2 em anosSecreo de insulina no DM2 Pela presena de RI os pctes com DM2 frequentemente so hiperinsulinmicos , entretanto o grau de hiperinsulinemia inapropriadamente baixo para o grau de glicemia Defeito na cell | caracterizado por: AUSNCIA na 1 fase de resposta da insulina glicose REDUO na 2 fase Anormalidades no padro temporal tambm so vistas No DM2 h uma secreo > de insulina basal A < proporo da secreo ps-prandial est relacionada a + na amplitude dos pulsos ps-prandiasi e no no n de pulsos Secreo de insulina no DM2 No DM2as oscilaes dirias da insulina esto menos associadas s oscilaes na glicemia(comprometimento da sensibilidade e resposta da cell beta mudana de glicemias Oscilaes rpidas esto ausentes Os pulsos rpidos so de durao mais curta e irregulares Anormalidades na ativiadae oscilatria podem ser uma alterao precoce da disfuno da cell beta Alta taxa de restenose em pacientes com diabetes. Stents so usados comumente na reduo do bloqueio de vasos sanguneos do corao. Em alguns pacientes, o bloqueio retorna devido ao crescimento celular dentro do stent (restenose). Pacientes com diabetes possuem alta taxa de restenose. 4550%. Choi SH, et al. Diabetes 2003; 52 (Suppl. 1):A18.Artria Placa StentBalo Stent Restenose TRATAMENTO DODIABETES MELITOS 2